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公開番号2024150460
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-23
出願番号2024102702,2021546488
出願日2024-06-26,2019-10-22
発明の名称治療用化合物
出願人シーフォーエックス・ディスカバリー・リミテッド,C4X Discovery Limited
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 401/14 20060101AFI20241016BHJP(有機化学)
要約【課題】Nrf2活性化剤であるテトラヒドロイソキノリン化合物を提供する。
【解決手段】下記式で例示される化合物である。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式Ｉの化合物
TIFF
2024150460000255.tif
64
160
（式中、
Ｒ
１
は、Ｃ
１～４
アルキレン－Ｒ
１１
、ヘテロシクリル及び８～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｃ
１～４
アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
１２
、ＳＯ
２
－Ｒ
１３
、Ｃ
１～３
アルキレン－ＯＲ
１４
並びにＣ
１～４
アルキル、Ｃ
３～７
シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ
１～３
アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；且つ前記８～１０員二環式ヘテロアリールは、Ｃ
１～４
アルキル、Ｃ
３～７
シクロアルキル、ハロ、ＯＨ及びＣ
１～３
アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ
２
は、水素、フルオロ、クロロ及びＣ
１～３
アルキルから選択され；
Ｒ
３
は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ
１～３
アルコキシ、Ｃ
１～３
アルキル、Ｃ
１～３
ハロアルキル及びシアノから選択され；
Ｒ
４
は、水素又はＣ
１～４
アルキルであり；
Ｒ
５
は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ
１～４
アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール又は－Ｃ（Ｏ）－アリールであり、前記ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ
１～４
アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ
１～３
アルコキシ、ＣＯ
２
Ｒ
１５
及びシアノから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；又は
Ｒ
４
及びＲ
５
は、それらが結合する窒素原子と合わせて、４、５、若しくは６員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素原子に結合される１つ以上の－Ｃ（Ｏ）－部分を含み、且つアリール若しくはヘテロアリール環に任意選択により縮合されるか、又はＣ
３～７
シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され；且つ
前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、Ｃ
１～４
アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ
１～３
アルコキシ、Ｃ
１～３
ハロアルキル、シアノ、ＮＲ
１６
Ｒ
１７
、Ｃ（Ｏ）Ｒ
１８
、Ｓ（Ｏ）Ｒ
１９
及びＳＯ
２
Ｒ
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
前記化合物が、下に示される構造式ＩＡ
TIFF
2024150460000256.tif
61
160
（式中、Ｌ
１
及びＬ
２
並びにＲ
１
～Ｒ
１０
は、請求項１において定義されるとおりである）で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ
２
が結合であり、且つＲ
７
及びＲ
１０
が、それらが結合する原子と合わせて、４、５、若しくは６員シクロアルキル環を形成する、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、下に示される構造式ＩＢ
TIFF
2024150460000257.tif
67
160
（式中、Ｒ
１
～Ｒ
６
、Ｒ
８
及びＲ
９
は、請求項１において定義されるとおりであり、シクロヘキシル環は、Ｃ
１～４
アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ
１～３
アルコキシ及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、且つシクロヘキシル環は、前記環の２つの炭素原子を連結するＣ
１～３
アルキレン基によって任意選択により架橋されるか、又はＲ
９
は、任意選択により、Ｃ＊を前記環の炭素原子に連結するＣ
１～３
アルキレン基である）で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ
８
がＣＯ
２
Ｒ
２３
であり、且つＲ
２３
が水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ
９
が、水素又はＣ
１～４
アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ
９
が、水素又はメチルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ
１
が、Ｃ
１～４
アルキレン－Ｒ
１１
である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ
１
が、ＣＨ
２
－Ｒ
１１
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ
１１
が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
２４
、－ＮＲ
２６
Ｃ（Ｏ）－Ｒ
２７
、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールが、Ｃ
１～４
アルキル、Ｃ
１～３
ハロアルキル、Ｃ
３～７
シクロアルキル、Ｃ
１～４
アルキレン－Ｒ
３０
、ハロ、ＯＨ、Ｃ
１～３
アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；且つ前記ヘテロシクリル基が、Ｃ
１～４
アルキル、Ｃ
１～３
ハロアルキル、Ｃ
３～７
シクロアルキル、Ｃ
１～４
アルキレン－Ｒ
３０
、ハロ、ＯＨ、Ｃ
１～３
アルコキシ、オキソ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
導入
本発明は、テトラヒドロイソキノリン化合物に関する。より具体的には、本発明は、Ｎｒｆ２活性化剤であるテトラヒドロイソキノリン化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製のためのプロセス、それらを含む医薬組成物、並びにＮｒｆ２活性化及び／又はＫｅａｐ１－Ｎｒｆ２タンパク質－タンパク質相互作用の阻害と関連する疾患又は障害の治療におけるそれらの使用に関する。
続きを表示（約 5,200 文字）【背景技術】
【０００２】
赤血球系転写因子２関連転写因子２（Ｎｒｆ２）は、塩基性ロイシンジッパー（ｂＺＩＰ）転写因子及び転写因子のＣａｐ‘ｎ’ Ｃｏｌｌａｒ（ＣＮＣ）ファミリーのメンバーである。それは、誘導性細胞防御システムの重要な主装置であり、解毒第Ｉ相及び第ＩＩ相の酵素及び抗酸化タンパク質を含む１００を超える酸化ストレス関連遺伝子の発現を媒介する。これらの遺伝子は全て、Ｎｒｆ２の結合標的であるそれらのプロモーター調節領域中の抗酸化剤応答配列（ＡＲＥ）を含有する。基底条件下で、Ｎｒｆ２のレベルは、Ｎｒｆ２と結合し、Ｃｕｌ３系Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体を介してプロテアソーム分解を引き起こす、細胞基質アクチン結合型リプレッサータンパク質であるアダプタータンパク質Ｋｅａｐ１によって厳密に制御される。酸化ストレスの条件下で、Ｋｅａｐ１は不活性化されて、核に移動し、ＡＲＥに結合して、細胞保護的遺伝子発現において上方制御をもたらす新規に合成されたＮｒｆ２のレベルの増大をもたらす。
【０００３】
ＣＯＰＤ対象におけるＮｒｆ２ｍＲＮＡ発現は、対照対象におけるものより著しく低く、Ｎｒｆ２ｍＲＮＡは、パック年と負に相関したことが示されている。ＣＯＰＤ対象におけるＮｒｆ２タンパク質は、対照対象におけるものより著しく低かった。ＣＳＥ誘導性Ａ５４９細胞アポトーシスは、時間依存的及び濃度依存的な様式で増加され、且つＮｒｆ２ノックダウンによって著しく増加された（非特許文献１）。したがって、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮｒｆ２レベルの上昇は、肺の有害な構造的改変及び遅い疾患進行をもたらす炎症性プロセスの低減を引き起こすはずである。Ｎｒｆ２はまた、急性、慢性及び重症喘息（非特許文献２）、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群（非特許文献３）、原因不明の肺線維症を含む肺線維症（非特許文献４）及び嚢胞性線維症（非特許文献５）などの酸化ストレス構成要素を呈する他の呼吸器疾患において正の利益を示すことが予想され得る（非特許文献６）。
【０００４】
アテローム性動脈硬化症、虚血、再灌流、心肥大及び心不全のモデルにおけるＮｒｆ２の心臓を保護する性質が実証されている（非特許文献７）。Ｎｒｆ２活性化剤バルドキソロンメチルは最近、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者における第ＩＩ相試験を完了し、第ＩＩＩ相試験は、６分の歩行距離における著しい改善に基づいて進行中である。バルドキソロンは、Ｋｅａｐ１と共有結合的に反応するが、Ｋｅａｐ１結合の別の機構を介してＮｒｆ２を活性化する化合物もまた、ＰＡＨ、特に、根底にある強皮症又はエリテマトーデスなどの結合組織障害（ＣＴＤ）も有する患者において治療的に有用であると予想されるはずである。酸化ストレスは、疾患のある心筋において上昇され、心機能に対して負の影響を及ぼす活性酸素種のレベルの上昇をもたらす（非特許文献８）。Ｎｒｆ２活性化は、心筋の酸化ストレス、心臓性アポトーシス、肥大化、線維症及び圧負荷のマウスモデルにおける機能障害を抑制し（非特許文献９）、且つ齧歯類モデルにおける心虚血性／再灌流傷害に対して保護する（非特許文献１０）ことが示されている。さらに、心血管系における抗酸化防御の損傷における酸化剤の過剰な産生もまた、肥満、代謝症候群及び糖尿病などの代謝性疾患において記載されており、Ｎｒｆ２の活性化もまた、有望な治療戦略として提案されている（非特許文献１１）。加えて、Ｎｒｆ２活性化剤スルホラファンは、２型糖尿病を有する患者において、肝性のグルコース産生を減少させ、且つグルコース制御を改善する（非特許文献１２）。したがって、Ｎｒｆ２の活性化をもたらす薬物は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、駆出率低下型心不全、糖尿病性心筋症、糖尿病性腎症、代謝症候群、肥満、糖尿病（１型又は２型）並びにインスリン抵抗性を含むが、これらに限定されない、いくつかの心血管及び代謝性疾患に有用であるはずと期待される。
【０００５】
くも膜下出血（ＳＡＨ）は、有効な療法の欠如のために高い罹患率及び死亡率を有する壊滅的な状態である。早期脳損傷（ＥＢＩ）及び脳血管攣縮（ＣＶＳ）は、ＳＡＨを有する患者に関する脳損傷及び予後不良に関する２つの最も重要な病態生理的機構である（非特許文献１３）。実験的なＳＡＨ研究からのエビデンスは、ＳＡＨ後のＥＢＩ及びＣＶＳにおけるＮｒｆ２／ＡＲＥ経路の防御的な役割を示す。ＳＡＨ後のラットに対するスルホラファン（ＳＦＮ）の投与は、Ｎｒｆ２－ＡＲＥ経路の活性を増強し、脳底動脈における血管攣縮を減弱し、且つ炎症性サイトカインの放出を抑制する（非特許文献１４）。脳内出血（ＩＣＨ）は、毎年世界中で発生している１５００万人の脳卒中の１０～１５％において主要な事象である。インビトロ試験は、Ｎｒｆ２活性化剤が星状細胞におけるＨＯ－１発現を迅速に増加させ、ヘモグロビン又はヘミンに対するそれらの脆弱性を減少させることを実証した。低分子Ｎｒｆ２活性化剤による全身性の治療は、血管周囲の細胞、特に、星状細胞におけるＨＯ－１発現を増加させた。マウス又はラットＩＣＨモデルにおいて試験されるとき、Ｎｒｆ２活性化剤は、一貫して防御的であり、バリア機能を改善し、浮腫、炎症、神経消失及び神経障害を減弱していた（非特許文献１５）。虚血性脳卒中は活性酸素種を誘発し、虚血下の脳において酸化的及び炎症性応答を引き起こす。今日までに、組換え組織プラスミノーゲン活性化剤が、虚血性脳卒中の治療のために唯一利用可能である。しかしながら、治療は、虚血下の脳において酸化ストレス及び炎症を予防しない。Ｄ３Ｔ、硫黄含有ジチオレチオン化合物は、アブラナ科植物において見出され、Ｎｒｆ２の活性化を介して抗酸化体遺伝子を誘導することが報告されている。Ｄ３Ｔは、脳梗塞を減弱し、脳卒中動物における神経障害を寛解させることが示されている（非特許文献１６）。加えて、Ｄ３Ｔは、虚血下の脳において好中球及び単球を含むＣＮＳ浸潤性炎症性免疫細胞を減少させた。さらに、炎症性サイトカイン産生のＤ３Ｔ誘導性の抑制は、Ｎｒｆ２欠損ミクログリア中ではなく野生型において観察された。さらに、虚血性脳梗塞の減弱に対するＤ３Ｔの防御的効果は、Ｎｒｆ２欠損脳卒中動物及びＨＯ－１阻害剤を投与された脳卒中動物において消失させられた。これらの結果は、虚血下の脳における炎症のＤ３Ｔ媒介性抑制が、Ｎｒｆ２／ＨＯ－１経路を介して媒介され、したがって、Ｎｒｆ２／ＨＯ－１経路を標的化することが、虚血性脳卒中における神経炎症の寛解のための有望な治療戦略であり得ることを示唆している。
【０００６】
Ｎｒｆ２は、ベータ－サラセミア及び鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などのいくつかの異常ヘモグロビン症において重要な役割を果たすと考えられる。ＳＣＤは、変異したベータ－グロビンタンパク質ヘモグロビンＳ（ＨｂＳ）をもたらす単一のミスセンス変異によって引き起こされる劣性遺伝性障害である。低酸素濃度では、ＨｂＳが重合して、破裂して血漿中に遊離ヘムを放出しやすくなる赤血球の変形を引き起こす。結果として生じる酸化ストレス及び炎症は、身体の多臓器において損傷を引き起こす。Ｋｅａｐ１の消失及び結果として生じるＮｒｆ２の構成的活性化は、ＳＣＤモデルマウスにおいて予後の改善をもたらすことが示されている（非特許文献１７；非特許文献１８）。Ｎｒｆ２活性化は、溶血性貧血及び臓器不全の進行を遅くすることが示されており（非特許文献１９）、Ｎｒｆ２機能の消失は、トランスジェニックＳＣＤマウスにおけるＳＣＤの病態生理を悪化させる（非特許文献１７）。既知の化合物Ｄ３ＴによるＮｒｆ２の全体的な活性化は、トランスジェニックＳＣＤマウスのヘム誘導性急性胸部症候群モデルにおいて致死率を低減する（非特許文献２０）。加えて、Ｎｒｆ２活性化剤はまた、ガンマ－グロビンプロモーターにおける直接的な結合及びベータ－グロビン座位におけるクロマチン構造の修飾によって胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を調節することが示されている。鎌状赤血球細胞において、Ｎｒｆ２は、ヘモグロビンＳの重合及び慢性溶血に起因する酸化ストレスに対する防御を阻害するためのＨｂＦ誘導を介する固有の利益をもたらす（非特許文献２１）。したがって、Ｎｒｆ２の低分子活性化剤の開発は、鎌状赤血球症及びベータ－サラセミアなどのＨｂＦの増加が有利である他の疾患の臨床的重症度を寛解させる潜在力を有する。
【０００７】
Ｎｒｆ２の機能は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症及びフリートライヒ運動失調症などの多くの神経変性障害において改変される（非特許文献２２）。Ｎｒｆ２活性化は、抗酸化防御の上方制御、炎症の阻害、ミトコンドリア機能の改善、及びタンパク質恒常性の維持を介してこれらの神経変性障害に関与する複数の発症プロセスを軽減する。Ｎｒｆ２の低分子薬理学的活性化剤は、神経変性疾患の多数の動物モデル（非特許文献２３）及び変異体タンパク質を発現するヒト細胞の培養物中において防御的作用を示した。テクフィデラ（フマル酸ジメチル）は、Ｎｒｆ２を活性化し（他の機構に加えて）、再発寛解型多発性硬化症を治療するために米国で承認されている。現在、遺伝性神経変性障害であるフリードリヒ運動失調症の治療のための第ＩＩ相試験にあるＮｒｆ２活性化剤オマベロキソロン（ＲＴＡ－４０８）は、治療の４８週間後にプラセボと比較して、改変されたフリードリヒ運動失調症評価尺度（ｍＦＡＲＳ）における変化の主要評価項目を満たした。したがって、Ｎｒｆ２シグナル伝達の標的化は、神経変性障害の発症を遅延させ、進行を緩徐化し、且つ症状を寛解させる治療選択肢を提供し得る。
【０００８】
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の慢性炎症を引き起こす自己免疫疾患であり、疾患再燃及び寛解の期間によって特徴付けられる。複数の関節が冒され、永続的な関節破壊及び変形を引き起こす場合がある。Ｎｒｆ２は、関節炎マウス及びＲＡ患者の関節において活性化されることが見出されている。Ｎｒｆ２ノックアウトマウスは、より重篤な軟骨損傷及びさらなる酸化的損傷を有し、Ｎｒｆ２標的遺伝子の発現は、抗体誘導性関節炎の間にノックアウトマウスではなくＮｒｆ２野生型において増強される（非特許文献２４）。さらに、Ｋ／ＢｘＮトランスジェニックマウスからＮｒｆ２（－／－）マウスへの血清の移行を使用する関節リウマチの動物モデルにおいて、Ｎｒｆ２欠損は、関節炎の発生率を促進し、且つ動物は、前後の足の両方で発症する広範な疾患を示した（非特許文献２５）。
【０００９】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）は、腸上皮の機能障害によって引き起こされる潰瘍性大腸炎（ＩＢＤ）の慢性再発寛解型である。腸上皮細胞に対する損傷は、腸上皮のバリア機能を破壊することができ、異常な免疫応答及び炎症状態を促進する。したがって、無傷の腸上皮は、健康な腸にとって非常に重要であり、且つ腸上皮細胞を標的化し得る細胞保護剤は、ＵＣ及びＣＤの治療にとって有益であろう。ＣＰＵＹ１９２０１８、Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２タンパク質－タンパク質相互作用の低分子阻害剤（及びしたがって、Ｎｒｆ２活性化剤）は、ＮＣＭ４６０細胞及びマウス結腸の両方においてデキストラン硫酸ナトリウムによって誘発されるＵＣの実験モデルにおける細胞保護作用を実証した（非特許文献２６）。また、Ｎｒｆ２ノックアウトマウスは、大腸炎関連結腸直腸癌への易罹患性の増大を示すことが示されている（非特許文献２７）。
【００１０】
Ｆｕｍａｄｅｒｍ、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）及びフマル酸モノエチルの３つの塩の混合物は、乾癬の治療のために１９９４年にドイツにおいて認可された。ＤＭＦの可能性のある形態、フマル酸ものメチル（ＭＭＦ）は、一次マウス角化細胞における全体的及び核Ｎｒｆ２レベルを増大させ、且つヘムオキシゲナーゼ－１及びペルオキシレドキシン－６などのいくつかのＮｒｆ２－下流エフェクターのｍＲＮＡ発現の増強をもたらすことが示されている。（非特許文献２８）。放射線誘発皮膚炎／皮膚障害、アトピー性皮膚炎及び創傷治癒などの他の皮膚障害は、Ｎｒｆ２活性化剤による治療から恩恵を被り得る（非特許文献２９）。
（【００１１】以降は省略されています）

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