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公開番号2024139158
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-09
出願番号2023049976
出願日2023-03-27
発明の名称ホスホコリン誘導体の製造方法
出願人日本精化株式会社
代理人
主分類C07F 9/6506 20060101AFI20241002BHJP(有機化学)
要約【課題】オキシ塩化リンやトリメチルアミンを使用せず、水酸基を有する化合物の水酸基にホスホコリン基が導入された化合物(ホスホコリン誘導体)を簡便に製造する方法を提供すること。
【解決手段】下記一般式(1)で表されるをホスホコリン基導入剤を用いる。本発明のホスホコリン基導入剤と、基質となる水酸基を有する化合物とを反応させることにより、一段階の反応で基質の水酸基にホスホコリン基が導入された化合物(ホスホコリン誘導体)を製造することができる。
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(式中、Aは五員環の含窒素複素環構造を示す。)
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記一般式（１）で表されるホスホコリン基導入剤と、水酸基を有する化合物とを反応させることにより、前記化合物の水酸基にホスホコリン基が導入されたホスホコリン誘導体を製造する方法。
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2024139158000050.tif
29
74
（式中、Ａは下記の構造式から選択される。）
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2024139158000051.tif
137
156
（上記構造式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、炭素数１～２２のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、炭素数１～１２のアルキル基を表し、＊は結合手であることを示す。）
続きを表示（約 380 文字）【請求項２】
一般式（１）のＡが下記の構造式から選択される請求項１に記載の方法。
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2024139158000052.tif
86
156
（上記構造式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、炭素数１～２２のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、炭素数１～１２のアルキル基を表し、＊は結合手であることを示す。）
【請求項３】
水酸基を有する化合物が、脂肪族モノアルコール、脂肪族ジオール、多価アルコール、芳香族アルコール、フェノール性化合物、モノ又はジアルキルグリセリルエーテル、モノ又はジアシルグリセリン、スフィンゴシン類、セラミド類、ステロール類、トコフェロール類及び糖類から選択される請求項１又は２に記載の方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホコリン誘導体の製造方法に関する。
続きを表示（約 2,400 文字）【背景技術】
【０００２】
生体内にはホスホファチジルコリン、スフィンゴミエリン、グリセロホスホコリンなどに代表されるホスホコリン基を有する化合物が存在し、これらは生命活動において重要な役割を担っている。また、ホスホコリン基を有する化合物は医薬品や皮膚外用剤の有効成分として利用されているほか（例えば、特許文献１、２）、医療材料の分野では、生体適合性を向上される目的で高分子化合物にホスホコリン基を導入する試みがなされている（例えば、特許文献３）。
【０００３】
ホスホコリン基を有する化合物（ホスホコリン誘導体）を製造するにあたっては、基質となる水酸基を有する化合物の水酸基にリン酸エステル結合を介してホスホコリン基を導入することが必要である。一般的なホスホコリン基の導入方法としては、水酸基を有する化合物に２－クロロ－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－オキシドを反応させて環状リン酸エステルを形成させ、これをトリメチルアミンで開環する方法（特許文献３）や、水酸基を有する化合物とオキシ塩化リンを反応させ、次いでコリン塩と反応させた後、加水分解する方法（特許文献４）が知られている。しかしながら、悪臭物質であるトリメチルアミンや刺激物質であるオキシ塩化リンを使用しない方法が望まれている。また、上記の方法以外にもホスホコリン基の導入方法は複数知られているが、上記の方法を含め、いずれも基質を出発原料として多段階の反応工程が必要であり煩雑である。したがって、より簡便にホスホコリン誘導体を製造する方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
特開昭６３－５０１７１９号公報
特開昭６２－１２６１０８号公報
国際公開２００４／０７４２９８号
特開平０５－１８６４８３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、オキシ塩化リンやトリメチルアミンを使用せず、水酸基を有する化合物の水酸基にホスホコリン基が導入された化合物（ホスホコリン誘導体）を簡便に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、下記一般式（１）で表されるホスホコリン基導入剤と、基質となる水酸基を有する化合物とを反応させることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。
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2024139158000001.tif
29
74
（式中、Ａは下記の構造式から選択される。）
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2024139158000002.tif
137
156
（上記構造式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、炭素数１～２２のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、炭素数１～１２のアルキル基を表し、＊は結合手であることを示す。）
【発明の効果】
【０００７】
本発明の製造方法によれば、本発明のホスホコリン基導入剤と、基質となる水酸基を有する化合物とを反応させることにより、一段階の反応で基質の水酸基にホスホコリン基が導入された化合物（ホスホコリン誘導体）を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
＜ホスホコリン基導入剤＞
本発明で使用されるホスホコリン基導入剤は、下記一般式（１）で表される化合物である。
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2024139158000003.tif
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74
（式中、Ａは下記の構造式から選択される。）
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2024139158000004.tif
137
156
（上記構造式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、炭素数１～２２のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、炭素数１～１２のアルキル基を表し、＊は結合手であることを示す。）
【０００９】
一般式（１）で表される化合物は、ホスホコリンのリン原子と含窒素複素環式化合物の窒素原子とが共有結合で結合した構造を有する化合物である。一般式（１）のＡは、上記の（ａ）～（ｔ）の構造式から選択されるものであるが、これらは含窒素複素環の構造を有すること以外に、五員環である点、及び、環を形成するヘテロ原子が窒素原子のみである点で共通するものである。一般式（１）のＡとしては、本発明の効果をより発揮させる観点から、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）の構造式から選択されることが好ましく、（ｃ）、（ｄ）、（ｍ）、（ｎ）の構造式から選択されることがより好ましい。Ａの構造式中のＲａ及びＲｂとしては、好ましくは炭素数１～１２のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であり、より好ましくは炭素数１～１２のアルキル基である。また、Ａの構造式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９としては、好ましくは炭素数１～８のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１～６のアルキル基である。
【００１０】
本発明で使用されるホスホコリン基導入剤は、その製造方法に特に制限はなく、一般的に公知の方法で製造すればよい。しかしながら、より効率的に製造する観点から、本発明のホスホコリン基導入剤は、以下の方法で製造するとよい。
（【００１１】以降は省略されています）

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