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公開番号2025134874
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-17
出願番号2025104387,2023216462
出願日2025-06-20,2013-03-15
発明の名称ブラジキニンB1受容体リガンドに対する抗体
出願人サノフイ,SANOFI
代理人個人,個人
主分類C07K 16/18 20060101AFI20250909BHJP(有機化学)
要約【課題】ブラジキニンB1受容体媒介性のヒトの病態の処置において用いるための、カリジンおよびdes-Arg10-カリジンのブラジキニンB1受容体に対する結合を阻害する新規な薬剤を提供する。
【解決手段】a)カリジンもしくはdes-Arg10-カリジンに特異的に結合するが、ブラジキニンもしくはdes-Arg9-ブラジキニンには特異的に結合しない;b)カリジンもしくはdes-Arg10-カリジンに特異的に結合し、ブラジキニンB1受容体への結合を阻害する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントが提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ａ）カリジンもしくはｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジンに特異的に結合するが、ブラジキニンもしくはｄｅｓ－Ａｒｇ
９
－ブラジキニンには特異的に結合しない；
ｂ）カリジンもしくはｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジンに、１×１０
－１０
Ｍ未満のＫＤで特異的に結合する；
ｃ）カリジンもしくはｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジンに、１×１０
４
ｓ
－１
未満のＫ
ｏｆｆ
で特異的に結合する；
および／または
ｄ）カリジンもしくはｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジンに特異的に結合し、ブラジキニンＢ１受容体への結合を阻害する
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
続きを表示（約 3,300 文字）【請求項２】
カリジンまたはｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジンのＮ末端のリジン残基に結合する、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項３】
カリジンまたはｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジンのブラジキニン－１受容体への結合を阻害する、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項４】
マウスのカリジン様ペプチド（ＫＬＰ）に特異的に結合する、請求項１～３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項５】
ａ）配列番号７［Ｘ
１
ＹＸ
２
Ｘ
３
ＤＸ
４
ＨＡＭＸ
５
Ｙ］、
式中、
Ｘ
１
は、Ｙ、Ｆ、またはＨであり、
Ｘ
２
は、Ｒ、Ｄ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｍ、Ｆ、Ｙ、またはＷであり、
Ｘ
３
は、Ｙ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり、
Ｘ
４
は、Ｄ、Ｅ、またはＹであり、
Ｘ
５
は、ＤまたはＥである、
ｂ）配列番号６３［Ｘ
１
ＥＹＤＧＸ
２
ＹＸ
３
Ｘ
４
ＬＤＸ
５
］、
式中、
Ｘ
１
は、ＷまたはＦであり、
Ｘ
２
は、Ｎであり、またはアミノ酸はなく、
Ｘ
３
は、ＹまたはＳであり、
Ｘ
４
は、ＤまたはＰであり、
Ｘ
５
は、ＦまたはＹである、
ｃ）配列番号１３、
ｄ）配列番号３２、
ｅ）配列番号４０、
ｆ）配列番号４７、および
ｇ）配列番号５５
からなる群から選択されるＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項６】
ａ）配列番号８［ＹＦＸ
１
ＰＸ
２
ＮＧＮＴＧＹＮＱＫＦＲＧ］、
式中、
Ｘ
１
は、Ｄ、Ｒ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｍ、Ｆ、Ｙ、またはＷであり、
Ｘ
２
は、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｎ、またはＱである、
ｂ）配列番号６４［ＷＸ
１
ＤＰＥＮＧＤＸ
２
Ｘ
３
ＹＡＰＫＦＱＧ］、
式中、
Ｘ
１
は、ＩまたはＶであり、
Ｘ
２
は、ＴまたはＳであり、
Ｘ
３
は、ＧまたはＤである、
ｃ）配列番号１４、
ｄ）配列番号３３、
ｅ）配列番号４１、
ｆ）配列番号４８、および
ｇ）配列番号５６
からなる群から選択されるＨＣＤＲ２アミノ酸配列をさらに含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項７】
ａ）配列番号９［ＧＹＳＦＴＤＹＸ
１
ＩＹ］、
式中、
Ｘ
１
は、Ｎ、Ｗ、またはＹである、
ｂ）配列番号６５［ＧＦＮＩＫＤＹＹＸ
１
Ｈ］、
式中、
Ｘ
１
は、ＬまたはＭである、
ｃ）配列番号１５、
ｄ）配列番号３４、
ｅ）配列番号４２、
ｆ）配列番号４９、および
ｇ）配列番号５７
からなる群から選択されるＨＣＤＲ１アミノ酸配列をさらに含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項８】
ａ）配列番号１０［ＱＱＸ
１
Ｘ
２
ＳＸ
３
ＰＸ
４
Ｔ］、
式中、
Ｘ
１
は、Ｙ、Ｆ、またはＨであり、
Ｘ
２
は、Ｙ、Ｆ、Ｈ、またはＷであり、
Ｘ
３
は、Ｙ、Ｆ、Ｔ、またはＨであり、
Ｘ
４
は、Ｗ、Ｙ、Ｆ、Ｈ、またはＬである、
ｂ）配列番号６６［ＱＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
ＳＸ
４
ＰＸ
５
Ｔ］、
式中、
Ｘ
１
は、ＱまたはＮであり、
Ｘ
２
は、Ｙ、Ｆ、Ｄ、またはＨであり、
Ｘ
３
は、Ｙ、Ｆ、Ｈ、またはＷであり、
Ｘ
４
は、Ｙ、Ｆ、Ｔ、またはＨであり、
Ｘ
５
は、Ｗ、Ｙ、Ｆ、Ｈ、またはＬである、
ｃ）配列番号６９［Ｘ
１
ＱＧＴＨＦＰＹＴ］、
式中、
Ｘ
１
は、ＬまたはＭである、
ｄ）配列番号１６、
ｅ）配列番号３５、
ｆ）配列番号４３、
ｇ）配列番号５０、および
ｈ）配列番号５８、
からなる群から選択されるＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインをさらに含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項９】
ａ）配列番号１１［ＷＡＳＴＲＸ
１
］、
式中、
Ｘ
１
は、Ｅ、Ｄ、Ｑ、またはＮである、
ｂ）配列番号６７［Ｘ
２
ＡＳＴＲＸ
２
］、
式中、
Ｘ
１
は、ＷまたはＧであり、
Ｘ
２
は、Ｅ、Ｄ、Ｑ、またはＮである、
ｃ）配列番号１７、
ｄ）配列番号３６、
ｅ）配列番号５１、
ｆ）配列番号５９
からなる群から選択されるＬＣＤＲ２アミノ酸配列をさらに含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項１０】
ａ）配列番号１２［ＫＳＳＱＳＬＬＸ
１
ＳＳＮＱＫＮＸ
２
ＬＡ］、
式中、
Ｘ
１
は、Ｗ、Ｈ、Ｙ、またはＦであり、
Ｘ
２
は、ＨまたはＹである、
ｂ）配列番号６８［ＫＳＳＱＳＬＬＸ
１
Ｘ
２
ＳＸ
３
ＱＸ
４
ＮＸ
５
ＬＡ］、
式中、
Ｘ
１
は、Ｗ、Ｈ、Ｙ、またはＦであり、
Ｘ
２
は、ＳまたはＧであり、
Ｘ
３
は、ＮまたはＤであり、
Ｘ
４
は、ＫまたはＲであり、
Ｘ
５
は、ＨまたはＹである、
ｃ）配列番号７０［ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＮＧＸ
１
ＴＹＬＮ］、
式中、
Ｘ
１
は、ＫまたはＥであり、
ｂ）配列番号１８、
ｃ）配列番号３７、
ｄ）配列番号４４、
ｅ）配列番号５２、および
ｆ）配列番号６０
からなる群から選択されるＬＣＤＲ１アミノ酸配列をさらに含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年３月２８日出願の米国仮出願第６１／６１６，８４５号、および２０１３年２月４日出願の仏国特許出願第１３５０９５３号の優先権を主張するものである。これら出願の内容は、その全文を参照によって本明細書に各々組み入れる。
続きを表示（約 2,500 文字）【背景技術】
【０００２】
ブラジキニンＢ１受容体は、炎症性疾患および慢性疼痛の病原に結び付けられている。組織炎症および腎線維症を変調することにより、Ｂ１受容体は、末期腎不全の主な原因である急性腎損傷および慢性腎疾患の病原にも関連している。
【０００３】
ヒトでは、ブラジキニンＢ１受容体の主なアゴニストはキニンである。キニンは、キニノゲンタンパク質のタンパク分解性の切断から生成される生理活性ペプチドである。ブラジキニンＢ１受容体の主なキニンアゴニストはデカペプチドのカリジン、およびノナペプチドのｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジン（カリジンからＣ末端アルギニンのタンパク分解性の切断により形成される）である。したがって、カリジンおよびｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジンのブラジキニンＢ１受容体に対する結合を阻害することができる薬剤には、ブラジキニンＢ１受容体媒介性の病態を処置または防止する可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、当技術分野において、ブラジキニンＢ１受容体媒介性のヒトの病態の処置において用いるための、カリジンおよびｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジンのブラジキニンＢ１受容体に対する結合を阻害する新規な薬剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、カリジンおよびｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジンに特異的に結合し、ブラジキニンＢ１受容体に対する結合を妨げる、抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供する。このような抗体は、カリジンおよびｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジン関連の疾患または障害（例えば、疼痛もしくは線維症）を処置するのに特に有用である。本発明はまた、医薬組成物、ならびに抗カリジンおよびｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジン抗体をコードする核酸、組換え発現ベクター、およびこのような抗体またはそのフラグメントを作成するための宿主細胞も提供する。ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏいずれかで、カリジンおよびｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジンを検出するための、またはカリジンおよびｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジン活性を変調するための、本発明の抗体またはそのフラグメントを用いる方法も、本発明によって包含される。本発明はまた、ｄｅｓ－Ａｒｇ
９
－ブラジキニンおよびｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジン様ペプチドに特異的に結合する抗体を作成する方法も提供する。
【０００６】
したがって、一態様において、本発明は、
ａ）カリジンもしくはｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジンに特異的に結合するが、ブラジキニンもしくはｄｅｓ－Ａｒｇ
９
－ブラジキニンには特異的に結合しない；
ｂ）カリジンもしくはｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジンに、１×１０
－１０
Ｍ未満のＫＤで特異的に結合する；
ｃ）カリジンもしくはｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジンに、１×１０
４
ｓ
－１
未満のＫ
ｏｆｆ
で特異的に結合する；または
ｄ）カリジンもしくはｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジンに特異的に結合し、ブラジキニン
Ｂ１受容体への結合を阻害する
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供する。
【０００７】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、カリジンまたはｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジンのＮ末端のリジン残基に結合する。
【０００８】
別の一実施形態において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、カリジンまたはｄｅｓ－Ａｒｇ
１０
－カリジンのブラジキニン－１受容体への結合を阻害する。
【０００９】
別の一実施形態において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、マウスのカリジン様ペプチド（ＫＬＰ）に特異的に結合する。
【００１０】
別の一実施形態において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、
ａ）配列番号７［Ｘ
１
ＹＸ
２
Ｘ
３
ＤＸ
４
ＨＡＭＸ
５
Ｙ］、
式中、
Ｘ
１
は、Ｙ、Ｆ、またはＨであり、
Ｘ
２
は、Ｒ、Ｄ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｍ、Ｆ、Ｙ、またはＷであり、
Ｘ
３
は、Ｙ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり、
Ｘ
４
は、Ｄ、Ｅ、またはＹであり、
Ｘ
５
は、ＤまたはＥである、
ｂ）配列番号６３［Ｘ
１
ＥＹＤＧＸ
２
ＹＸ
３
Ｘ
４
ＬＤＸ
５
］、
式中、
Ｘ
１
は、ＷまたはＦであり、
Ｘ
２
は、Ｎであり、またはアミノ酸はなく、
Ｘ
３
は、ＹまたはＳであり、
Ｘ
４
は、ＤまたはＰであり、
Ｘ
５
は、ＦまたはＹである、
ｃ）配列番号１３、
ｄ）配列番号３２、
ｅ）配列番号４０、
ｆ）配列番号４７、および
ｇ）配列番号５５
からなる群から選択されるＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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