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公開番号2025087764
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-10
出願番号2025031035,2023003470
出願日2025-02-28,2018-03-22
発明の名称ヒト化抗CXCR5抗体を使用するループスの処置
出願人サノフイ,SANOFI
代理人個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20250603BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ヒトを含む哺乳動物においてループスを予防または処置する方法を提供する。
【解決手段】抗CXCR5抗体を含む予防、免疫療法、および診断用組成物、ならびにヒトを含む哺乳動物においてループスを予防または処置する方法におけるそのような抗CXCR5抗体の使用を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ループスを有する患者を処置する方法であって、ヒトＣＸＣＲ５の細胞外ドメインに特異的に結合する治療有効量の抗体またはその断片を患者に投与する工程を含み、該抗体またはその断片は、
（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；
（ｂ）ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＫＴＹＬＹ（配列番号５８）、ＲＭＳＮＬＡＳ（配列番号５９）、ＭＱＨＬＥＹＰＹＴ（配列番号６０）、ＧＦＳＬＩＤＹＧＶＮ（配列番号６１）、ＶＩＷＧＤＧＴＴＹ（配列番号６２）、およびＩＶＹ（配列番号６３）のアミノ酸配列：
（ｃ）配列番号１３、配列番号１４、もしくは配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；
（ｄ）ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＫＴＹＬＹ（配列番号５８）、ＲＬＳＮＬＡＳ（配列番号６４）、ＭＱＨＬＥＹＰＹＴ（配列番号６０）、ＧＦＳＬＩＤＹＧＶＮ（配列番号６１）、ＶＩＷＧＤＧＴＴＹ（配列番号６２）、およびＩＶＹ（配列番号６３）のアミノ酸配列；
（ｅ）ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＫＴＹＬＹ（配列番号５８）、ＲＬＳＳＮＬＡＳ（配列番号６５）、ＭＱＨＬＥＹＰＹＴ（配列番号６０）、ＧＦＳＬＩＤＹＧＶＮ（配列番号６１）、ＶＩＷＧＤＧＴＴＹ（配列番号６２）、およびＩＶＹ（配列番号６３）のアミノ酸配列；
（ｆ）配列番号１７、配列番号１９、もしくは配列番号２１のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（Ｖ
Ｌ
）、および配列番号２３のアミノ酸配列を含む可変重鎖（Ｖ
Ｈ
）；
（ｇ）配列番号３０、配列番号３１、もしくは配列番号３２のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、および配列番号３３もしくは配列番号３４のアミノ酸配列を含む可変重鎖；
（ｈ）ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＫＴＹＬＹ（配列番号５８）、ＲＭＳＮＬＡ（配列番号６６）、ＭＱＨＬＥＹＰＹＴ（配列番号６０）、ＧＦＳＬＩＤＹＧＶＮ（配列番号６１）、ＶＩＷＧＤＧＴＴＹ（配列番号６２）、およびＩＶＹ（配列番号６３）のアミノ酸配列；
（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＫＴＹＬＹ（配列番号５８）、ＲＬＳＮＬＡ（配列番号６７）、ＭＱＨＬＥＹＰＹＴ（配列番号６０）、ＧＦＳＬＩＤＹＧＶＮ（配列番号６１）、ＶＩＷＧＤＧＴＴＹ（配列番号６２）、およびＩＶＹ（配列番号６３）のアミノ酸配列；
（ｊ）ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＫＴＹＬＹ（配列番号５８）、ＲＬＳＳＬＡ（配列番号６８）、ＭＱＨＬＥＹＰＹＴ（配列番号６０）、ＧＦＳＬＩＤＹＧＶＮ（配列番号６１）、ＶＩＷＧＤＧＴＴＹ（配列番号６２）、およびＩＶＹ（配列番号６３）のアミノ酸配列；
（ｋ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、および配列番号３７のアミノ酸配列を含む可変重鎖；
（ｌ）配列番号３９、配列番号４１、もしくは配列番号４３のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、および配列番号４５もしくは配列番号４７のアミノ酸配列を含む可変重鎖；
（ｍ）配列番号５５のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、および配列番号５６もしくは配列番号５７のアミノ酸配列を含む可変重鎖；または
（ｎ）ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＫＴＹＬＹＷ（配列番号６９）、ＲＭＳＮＬＡ（配列番号６６）、ＭＱＨＬＥＹＰＹＴ（配列番号６０）、ＧＦＳＬＩＤＹＧＶＮ（配列番号６１）、ＶＩＷＧＤＧＴＴＹ（配列番号６２）、およびＩＶＹ（配列番号６３）のアミノ酸配列を含み；
該患者は、≧１：１６０の力価で抗核抗体について陽性と試験されている、前記方法。
続きを表示（約 960 文字）【請求項２】
ループスを有する患者を処置する方法であって、ヒトＣＸＣＲ５の細胞外ドメインに特
異的に結合する治療有効量の抗体またはその断片を患者に投与する工程を含み、該抗体またはその断片は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、および配列番号３３のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含み；
該患者は、≧１：１６０の力価で抗核抗体について陽性と試験されている、前記方法。
【請求項３】
ループスを有する患者を処置する方法であって、ヒトＣＸＣＲ５の細胞外ドメインに特異的に結合する治療有効量の抗体またはその断片を患者に投与する工程を含み、該抗体またはその断片は、ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＫＴＹＬＹ（配列番号５８）、ＲＬＳＳＬＡ（配列番号６８）、ＭＱＨＬＥＹＰＹＴ（配列番号６０）、ＧＦＳＬＩＤＹＧＶＮ（配列番号６１）、ＶＩＷＧＤＧＴＴＹ（配列番号６２）、およびＩＶＹ（配列番号６３）のアミノ酸配列を含み；
該患者は、≧１：１６０の力価で抗核抗体について陽性と試験されている、前記方法。
【請求項４】
抗体またはその断片は、１つまたはそれ以上の定常領域ドメインをさらに含む、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
抗体またはその断片は、Ｃ
Ｈ１
、Ｃ
Ｈ２
、Ｃ
Ｈ３
、またはその組合せをさらに含む、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
１つまたはそれ以上の定常領域ドメインは、ＩｇＧ抗体由来である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ＩｇＧ抗体はＩｇＧ４抗体である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
抗体またはその断片は、一本鎖Ｆｖ抗体である、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
抗体またはその断片は、患者に皮下投与される、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
抗体またはその断片は、５００ｍｇの濃度で投与される、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、抗ＣＸＣＲ５抗体およびループスの改善、処置、または予防におけるその使用に関する。本開示はまた、抗ＣＸＣＲ５抗体を含む予防、免疫療法、および診断用組成物、ならびにヒトを含む哺乳動物においてループスを予防または処置する方法におけるそのような抗ＣＸＣＲ５抗体の使用に関する。
続きを表示（約 4,200 文字）【背景技術】
【０００２】
バーキットリンパ腫受容体（ＢＬＲ１）、ＣＤ１８５、ＭＤＲ１５、およびＭＧＣ１１７３４７としても公知のＣＸＣＲ５は、ＣＸＣケモカイン受容体ファミリーのメンバーであるＧタンパク質共役受容体である。ＣＸＣＲ５は、再循環するＢ細胞および濾胞性ヘルパーＴ（Ｔ
ＦＨ
）細胞において選択的に発現される。ＣＸＣＲ５は、二次リンパ器官、肋膜および腹膜腔のＢ細胞濾胞、ならびに異所性リンパ濾胞に位置する間質細胞によって恒常的に発現される、特有のリガンド、ＣＸＣケモカインリガンド１３タンパク質（ＣＸＣＬ１３）を有する。ＣＸＣＬ１３は、最も強力なＢ細胞走化性因子の１つであり、これらの領域にＣＸＣＲ５発現細胞を引き付けるのに重要な役割を果たす。濾胞性領域のＴ細胞とＢ細胞の間の相互作用は、Ｂ細胞増殖ならびに続くＢ細胞成熟、抗体形成、クラススイッチ、および親和性成熟を伴う胚中心（ＧＣ）の形成をもたらす。
【０００３】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、ＢおよびＴ細胞免疫調節不全から生じる核、細胞質、および／または細胞表面分子に対する病原性自己抗体の病理学的形成によって特徴付けられる。循環する抗原抗体免疫複合体の局所形成および／または堆積は、緩解および増悪によって特徴付けられ、多臓器システム損傷をもたらし、終末器官不全の可能性がある、広範な全身および臓器特異的臨床症状の要因である免疫応答を誘発する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、ループスを有する患者を処置する方法であって、ヒトＣＸＣＲ５の細胞外ドメインに特異的に結合する治療有効量の抗体またはその断片を患者に投与する工程を含み、抗体またはその断片は、
（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；
（ｂ）ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＫＴＹＬＹ（配列番号５８）、ＲＭＳＮＬＡＳ（配列番号５９）、ＭＱＨＬＥＹＰＹＴ（配列番号６０）、ＧＦＳＬＩＤＹＧＶＮ（配列番号６１）、ＶＩＷＧＤＧＴＴＹ（配列番号６２）、およびＩＶＹ（配列番号６３）のアミノ酸配列：
（ｃ）配列番号１３、配列番号１４、もしくは配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；
（ｄ）ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＫＴＹＬＹ（配列番号５８）、ＲＬＳＮＬＡＳ（配列番号６４）、ＭＱＨＬＥＹＰＹＴ（配列番号６０）、ＧＦＳＬＩＤＹＧＶＮ（配列番号６１）、ＶＩＷＧＤＧＴＴＹ（配列番号６２）、およびＩＶＹ（配列番号６３）のアミノ酸配列；
（ｅ）ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＫＴＹＬＹ（配列番号５８）、ＲＬＳＳＮＬＡＳ（配列番号６５）、ＭＱＨＬＥＹＰＹＴ（配列番号６０）、ＧＦＳＬＩＤＹＧＶＮ（配列番号６１）、ＶＩＷＧＤＧＴＴＹ（配列番号６２）、およびＩＶＹ（配列番号６３）のアミノ酸配列；
（ｆ）配列番号１７、配列番号１９、もしくは配列番号２１のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（Ｖ
Ｌ
）、および配列番号２３のアミノ酸配列を含む可変重鎖（Ｖ
Ｈ
）；
（ｇ）配列番号３０、配列番号３１、もしくは配列番号３２のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、および配列番号３３もしくは配列番号３４のアミノ酸配列を含む可変重鎖；
（ｈ）ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＫＴＹＬＹ（配列番号５８）、ＲＭＳＮＬＡ（配列番号６６）、ＭＱＨＬＥＹＰＹＴ（配列番号６０）、ＧＦＳＬＩＤＹＧＶＮ（配列番号６１）、ＶＩＷＧＤＧＴＴＹ（配列番号６２）、およびＩＶＹ（配列番号６３）のアミノ酸配列；
（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＫＴＹＬＹ（配列番号５８）、ＲＬＳＮＬＡ（配列番号６７）、ＭＱＨＬＥＹＰＹＴ（配列番号６０）、ＧＦＳＬＩＤＹＧＶＮ（配列番号６１）、ＶＩＷＧＤＧＴＴＹ（配列番号６２）、およびＩＶＹ（配列番号６３）のアミノ酸配列；
（ｊ）ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＫＴＹＬＹ（配列番号５８）、ＲＬＳＳＬＡ（配列番号６８）、ＭＱＨＬＥＹＰＹＴ（配列番号６０）、ＧＦＳＬＩＤＹＧＶＮ（配列番号６１）、ＶＩＷＧＤＧＴＴＹ（配列番号６２）、およびＩＶＹ（配列番号６３）のアミノ酸配列；
（ｋ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、および配列番号３７のアミノ酸配列を含む可変重鎖；
（ｌ）配列番号３９、配列番号４１、もしくは配列番号４３のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、および配列番号４５もしくは配列番号４７のアミノ酸配列を含む可変重鎖；
（ｍ）配列番号５５のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、および配列番号５６もしくは配列番号５７のアミノ酸配列を含む可変重鎖；または
（ｎ）ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＫＴＹＬＹＷ（配列番号６９）、ＲＭＳＮＬＡ（配列番号６６）、ＭＱＨＬＥＹＰＹＴ（配列番号６０）、ＧＦＳＬＩＤＹＧＶＮ（配列番号６１）、ＶＩＷＧＤＧＴＴＹ（配列番号６２）、およびＩＶＹ（配列番号６３）のアミノ酸配列を含み；
患者は、≧１：１６０の力価で抗核抗体について陽性と試験されている、方法を提供する。
【０００５】
本開示はまた、ループスを有する患者を処置する方法であって、ヒトＣＸＣＲ５の細胞外ドメインに特異的に結合する治療有効量の抗体またはその断片を患者に投与する工程を含み、抗体またはその断片は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、および配列番号３３のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含み；患者は、≧１：１６０の力価で抗核抗体について陽性と試験されている、方法も提供する。
【０００６】
本開示はまた、ループスを有する患者を処置する方法であって、ヒトＣＸＣＲ５の細胞外ドメインに特異的に結合する治療有効量の抗体またはその断片を患者に投与する工程を含み、抗体またはその断片は、ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＳＧＫＴＹＬＹ（配列番号５８）、ＲＬＳＳＬＡ（配列番号６８）、ＭＱＨＬＥＹＰＹＴ（配列番号６０）、ＧＦＳＬＩＤＹＧＶＮ（配列番号６１）、ＶＩＷＧＤＧＴＴＹ（配列番号６２）、およびＩＶＹ（配列番号６３）のアミノ酸配列を含み；患者は、≧１：１６０の力価で抗核抗体について陽性と試験されている、方法も提供する。
【０００７】
本開示の特定の実施形態は、特定の実施形態の以下のより詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
図１は、男性および女性ループス患者におけるＣＸＣＲ５抗体の繰り返し漸増皮下（ＳＣ）投与の安全性、忍容性および薬物動態ならびにＣＸＣＲ５抗体の単回投与の薬力学の無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験の試験デザインを示す概略図である。略語：ＥＤ＝増加用量決定；ＥＯＳ＝試験終了時；Ｐ＝プラセボ；Ｒ＝無作為化；ＳＬＥ＝全身性エリテマトーデス；Ｖ＝真（ｖｅｒｕｍ）。
図２は、末梢血中のＢリンパ球細胞上のＣＸＣＲ５の平均ＳＡＲ１１３２４４占有率対ＳＡＲ１１３２４４２５０ｍｇおよび５００ｍｇの１回目の投与および２回目の投与後の時間を示すグラフである。
図３は、末梢血Ｂリンパ球上のＣＸＣＲ５の平均標準化ＳＡＲ１１３２４４占有率対ＳＡＲ１１３２４４２５０ｍｇおよび５００ｍｇの１回目の投与および２回目の投与後の時間を示すグラフである。
図４は、線形スケール（上）および対数線形スケール（下）でのＳＡＲ１１３２４４の１回目の投与後の（ＳＤ）ＳＡＲ１１３２４４血漿濃度－時間プロファイルを示すグラフである。
図５は、線形スケール（上）および対数線形スケール（下）でのＳＡＲ１１３２４４の２回目の投与後の平均（ＳＤ）ＳＡＲ１１３２４４血漿濃度－時間プロファイルを示すグラフである。
図６は、１回目の投与および２回目の投与後の個々のおよび平均（ＳＤ）ＳＡＲ１１３２４４Ｃ
ｍａｘ
値を示すグラフである。
図７は、１回目の投与および２回目の投与後の個々のおよび平均（ＳＤ）ＳＡＲ１１３２４４ＡＵＣ
０～４ｗ
を示すグラフである。
図８は、２回目の投与後の個々のおよび平均（ＳＤ）ＳＡＲ１１３２４４ｔ
１／２ｚ
値を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示は、抗ＣＸＣＲ５抗体およびループスの改善、処置、または予防におけるその使用に関する。本開示はまた、抗ＣＸＣＲ５抗体を含む予防、免疫療法、および診断用組成物、ならびにヒトを含む哺乳動物においてループスを予防または処置する方法におけるそのような抗ＣＸＣＲ５抗体の使用に関する。
【００１０】
標準的な組換えＤＮＡ方法論を使用して、本開示の抗ＣＸＣＲ５抗体を形成するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを構築し、これらのポリヌクレオチドを組換え発現ベクターに組み込み、そのようなベクターを宿主細胞に導入する。例えば、ＧｒｅｅｎａｎｄＳａｍｂｒｏｏｋ、２０１２、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲＣＬＯＮＩＮＧ：ＡＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹＭＡＮＵＡＬ（ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ、４ｔｈｅｄ．）参照。酵素反応および精製技術は、当技術分野で一般に達成されるようにまたは本明細書に記載のように、製造業者のプロトコールにしたがって実施される。特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、および医薬化学と関連して利用される命名法、ならびに実験手順および技術は、当技術分野で周知であり、一般に使用される。同様に、従来の技術が、化学合成、化学分析、医薬製造、製剤化、送達、および患者の処置に使用される。
（【００１１】以降は省略されています）

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