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公開番号2025128199
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-02
出願番号2025089357,2023117178
出願日2025-05-29,2019-02-04
発明の名称多価肺炎球菌多糖体-タンパク質複合体組成物
出願人サノフィパスツールインコーポレイティッド,エスケーバイオサイエンスカンパニーリミテッド
代理人弁理士法人三枝国際特許事務所
主分類A61K 39/09 20060101AFI20250826BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】Streptococcus pneumoniae感染症または疾患に対する予防のための組成物及び方法を提供する。
【解決手段】Streptococcus pneumoniaeの異なる血清型由来の莢膜多糖体に複合体化されたタンパク質キャリアを含み、前記タンパク質キャリアは、CRM197または破傷風トキソイドであり、前記莢膜多糖体のうちの4つは、破傷風トキソイドに複合体化されており、残りの莢膜多糖体は、CRM197に複合体化されており、破傷風トキソイドに複合体化されている前記4つの莢膜多糖体は、血清型15B、22F、及び血清型1、3、及び5からなる群から選択される2つの血清型である混合キャリア多価肺炎球菌複合体組成物が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
２１種の異なる肺炎球菌莢膜多糖体－タンパク質複合体を含む混合キャリア多価肺炎球菌複合体組成物であって、各肺炎球菌莢膜多糖体－タンパク質複合体は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの異なる血清型由来の莢膜多糖体に複合体化されたタンパク質キャリアを含み、前記Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ血清型は、１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、及び３３Ｆから選択され、
前記タンパク質キャリアは、ＣＲＭ
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または破傷風トキソイドであり、
前記莢膜多糖体のうちの４つは、破傷風トキソイドに複合体化されており、残りの莢膜多糖体は、ＣＲＭ
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に複合体化されており、破傷風トキソイドに複合体化されている前記４つの莢膜多糖体は、血清型１５Ｂ、２２Ｆ、及び血清型１、３、及び５からなる群から選択される２つの血清型である、前記混合キャリア多価肺炎球菌複合体組成物。
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
血清型１、５、１５Ｂ及び２２Ｆ由来の前記莢膜多糖体は、前記破傷風トキソイドに複合体化されており、血清型３、４、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、及び３３Ｆ由来の前記莢膜多糖体は、ＣＲＭ
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に複合体化されている、請求項１に記載の混合キャリア多価肺炎球菌複合体組成物。
【請求項３】
血清型１、３、１５Ｂ及び２２Ｆ由来の前記莢膜多糖体は、前記破傷風トキソイドに複合体化されており、血清型４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、及び３３Ｆ由来の前記莢膜多糖体は、ＣＲＭ
１９７
に複合体化されている、請求項１に記載の混合キャリア多価肺炎球菌複合体組成物。
【請求項４】
血清型３、５、１５Ｂ及び２２Ｆ由来の前記莢膜多糖体は、前記破傷風トキソイドに複合体化されており、血清型１、４、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、及び３３Ｆ由来の前記莢膜多糖体は、ＣＲＭ
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に複合体化されている、請求項１に記載の混合キャリア多価肺炎球菌複合体組成物。
【請求項５】
アジュバントをさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の混合キャリア多価肺炎球菌複合体組成物。
【請求項６】
前記アジュバントは、アルミニウムをベースとするアジュバントである、請求項５に記載の混合キャリア多価肺炎球菌複合体組成物。
【請求項７】
前記アジュバントは、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、及び水酸化アルミニウムからなる群から選択される、請求項６に記載の混合キャリア多価肺炎球菌複合体組成物。
【請求項８】
前記アジュバントは、リン酸アルミニウムである、請求項７に記載の混合キャリア多価肺炎球菌複合体組成物。
【請求項９】
アジュバントをさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の混合キャリア多価肺炎球菌複合体組成物。
血清型９Ｎ由来の前記莢膜多糖体は、血清型９Ｎ由来の前記莢膜多糖体が２～１９または５～１０の酸化度及び２００～７００ｋＤａの分子量を有するように活性化された状態でＣＲＭ
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に複合体化されており、
血清型９Ｎ由来の前記莢膜多糖体とＣＲＭ
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との間に形成された前記複合体は、５００～４，０００ｋＤａの分子量を有し、
血清型９Ｎ由来の前記莢膜多糖体とＣＲＭ
１９７
との間に形成された前記複合体における血清型９Ｎ由来の前記莢膜多糖体のＣＲＭ
１９７
に対する比は、０．５～２．５（ｗ／ｗ）であり、及び／または
血清型９Ｎ由来の前記莢膜多糖体とＣＲＭ
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との間に形成された前記複合体の１５～６０％は、ＣＬ－４Ｂカラムにおいて０．３以下のＫ
ｄ
を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の混合キャリア多価肺炎球菌複合体組成物。
【請求項１０】
対象におけるＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症または疾患に対する予防のための先行請求項のいずれかの混合キャリア多価肺炎球菌複合体組成物の使用。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年２月５日に出願された米国仮特許出願番号６２／６２６，５０９、及び２０１８年４月１８日に出願された韓国特許出願番号１０－２０１８－００４５２４６の出願日の利益を主張し、それらに依拠しており、これらの開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,500 文字）【０００２】
本出願は一般に、混合キャリア多価肺炎球菌複合体組成物、それを含むワクチン、ならびにこれらの組成物及びワクチンを対象におけるＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症または疾患の予防のために使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）は、９０種を超える既知の血清型を有するグラム陽性の槍形の通性嫌気性細菌である。ほとんどのＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの血清型は、疾患を引き起こすことが示されており、２３種の最も一般的な血清型が世界の侵襲性疾患のおよそ９０％を占める。血清型は、肺炎球菌にとって最も重要な病原性因子である莢膜多糖体の血清学的反応に基づいて分類される。莢膜多糖体は、Ｔヘルパー細胞の非存在下で抗体産生を誘導するＴ細胞非依存性抗原である。Ｔ細胞非依存性抗原は一般に、低い親和性及び免疫学的記憶がほとんど～全くない短命の免疫反応を有する抗体を誘導する。
【０００４】
初期の肺炎球菌ワクチンは、異なる血清型由来の莢膜多糖体の組み合わせを含んでいた。これらのワクチンは、発達したまたは健康な免疫系を有する患者においてＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する免疫を付与し得るが、発達した免疫系を欠く乳幼児、及びしばしば低下した免疫機能を有する高齢の対象では有効ではなかった。特にＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症を発症するリスクがより高い乳幼児及び高齢の対象において、肺炎球菌ワクチンに対する免疫反応を改善するために、莢膜多糖体が好適なキャリアタンパク質に複合体化されて肺炎球菌複合体ワクチンが作製された。好適なキャリアタンパク質に対する複合体化は、莢膜多糖体をＴ細胞非依存性抗原からＴ細胞依存性抗原に変化させる。このように、複合体化した莢膜多糖体に対する免疫反応には、Ｔヘルパー細胞が関与しており、これは、莢膜多糖体への再曝露時に、より強力で迅速な免疫反応を誘導するのを補助する。
【０００５】
肺炎球菌複合体ワクチンを開発するための少なくとも２つのアプローチ：単一キャリアアプローチ及び混合キャリアアプローチがある。異なる莢膜多糖体複合体の免疫原性は、使用される肺炎球菌血清型及びキャリアタンパク質に応じて変化し得る。単一キャリアアプローチでは、異なる血清型由来の莢膜多糖体は、単一タンパク質キャリアに複合体化される。ＰｆｉｚｅｒのＰＲＥＶＮＡＲシリーズのワクチンは、グリシンのグルタミン酸への単一アミノ酸置換を有するジフテリアトキソイドの非毒性バリアントであるＣＲＭ
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タンパク質キャリアに異なる莢膜多糖体が複合体化される単一キャリアアプローチの例である。７価のＰＲＥＶＮＡＲワクチン（ＰＲＥＶＮＡＲ）は、２０００年に初めて承認され、最も流行している７種の血清型：４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、及び２３Ｆ由来の莢膜多糖体を含有する。１３価ワクチンであるＰＲＥＶＮＡＲ１３は、ＣＲＭ
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タンパク質キャリアに血清型１、５、７Ｆ、３、６Ａ、及び１９Ａを追加した。ＰＲＥＶＮＡＲワクチンで使用されている単一キャリアであるタンパク質キャリアＣＲＭ
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は、肺炎球菌複合体ワクチンにおける混合キャリアシステムの一部として使用されたことはない。
【０００６】
第２の肺炎球菌ワクチンアプローチは、混合キャリアアプローチである。混合キャリアアプローチでは、単一タンパク質キャリアを使用する代わりに、２つ以上のタンパク質キャリアが使用され、特定の血清型由来の莢膜多糖体は第１のタンパク質キャリアに複合体化され、異なる血清型由来の莢膜多糖体は少なくとも第２の異なるタンパク質キャリアに複合体化される。例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅは、Ｈｉｎｆｌｕｅｎｚａｅタンパク質Ｄ、破傷風トキソイド、及びジフテリアトキソイドをタンパク質キャリアとして使用する１０価（血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ及び２３Ｆ）混合キャリア肺炎球菌複合体ワクチンであるＳＹＮＦＬＯＲＩＸを開発した。ＳＹＮＦＬＯＲＩＸでは、血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、及び２３Ｆは、タンパク質Ｄに複合体化されており、血清型１８Ｃは、破傷風トキソイドに複合体化されており、血清型１９Ｆは、ジフテリアトキソイドに複合体化されている［２］。ＳＹＮＦＬＯＲＩＸに対する１１価前駆体から血清型３が部分的に除去されたが、その理由は、それが急性中耳炎の試験において血清型特異的有効性を示さなかったからである［１］。別のグループであるＡｖｅｎｔｉｓＰａｓｔｅｕｒは、ジフテリアトキソイド及び破傷風トキソイドをタンパク質キャリアとして使用して１１価（血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、及び２３Ｆ）混合キャリア肺炎球菌複合体ワクチンを開発した［３］。血清型３、９Ｖ、１４、及び１８Ｃ由来の莢膜多糖体は、破傷風トキソイドに複合体化した場合よりもジフテリアトキソイドに複合体化した場合の方が良好な反応を誘発し得る［６］。よって、血清型３、６Ｂ、１４、及び１８Ｃは、ジフテリア毒素に複合体化され、血清型１、４、５、７Ｆ、９Ｖ、１９Ｆ、及び２３Ｆは、破傷風トキソイドに複合体化された。この混合キャリア肺炎球菌ワクチンの開発は、技術的な理由及び無細胞性百日咳ワクチンを投与した場合の反応の低下の潜在性に部分的に起因して中止された［３］。最近では、血清型５及び１は、ＩｇＧ力価とＯＰＡ活性との間に関連する相関関係が存在したすべてのＰＲＥＶＮＡＲの１３種の血清型から観察された最も低いＯＰＡ力価のうちの１つを有するものとして報告された［４］。また、血清型３では、はるかに高い血清ＩｇＧ濃度が保護に必要であることが示唆された［５］。
【発明の概要】
【０００７】
本出願は、新規かつ改善された混合キャリア多価肺炎球菌複合体組成物及びそれを含むワクチンを提供する。一態様では、混合キャリア多価肺炎球菌複合体組成物は、２１種の異なる肺炎球菌莢膜多糖体－タンパク質複合体を含み、各肺炎球菌莢膜多糖体－タンパク質複合体は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの異なる血清型由来の莢膜多糖体に複合体化されたタンパク質キャリアを含み、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ血清型は、１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ及び３３Ｆから選択され、タンパク質キャリアは、ＣＲＭ
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または破傷風トキソイドであり、莢膜多糖体のうちの４つは、破傷風トキソイドに複合体化されており、残りの莢膜多糖体は、ＣＲＭ
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に複合体化されており、破傷風トキソイドに複合体化されている４つの莢膜多糖体のうち２つは、血清型１、３、及び５からなる群から選択され、残りの２つの莢膜多糖体は、血清型１５Ｂ及び２２Ｆである。
【０００８】
混合キャリア２１価肺炎球菌複合体組成物の一実施形態では、血清型１、５、１５Ｂ及び２２Ｆ由来の莢膜多糖体は、破傷風トキソイドに複合体化されており、血清型３、４、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、及び３３Ｆ由来の莢膜多糖体は、ＣＲＭ
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に複合体化されている。
【０００９】
混合キャリア２１価肺炎球菌複合体組成物の別の実施形態では、血清型１、３、１５Ｂ及び２２Ｆ由来の莢膜多糖体は、破傷風トキソイドに複合体化されており、血清型４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、及び３３Ｆ由来の莢膜多糖体は、ＣＲＭ
１９７
に複合体化されている
。
【００１０】
混合キャリア２１価肺炎球菌複合体組成物のさらに別の実施形態では、血清型３、５、１５Ｂ及び２２Ｆ由来の莢膜多糖体は、破傷風トキソイドに複合体化されており、血清型１、４、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２３Ｆ、及び３３Ｆ由来の莢膜多糖体は、ＣＲＭ
１９７
に複合体化されている。
（【００１１】以降は省略されています）

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