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公開番号2025160332
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-22
出願番号2025124415,2022533408
出願日2025-07-25,2020-12-03
発明の名称TNFαおよびOX40Lを標的とする免疫グロブリン単一可変ドメインを含むポリペプチド
出願人アブリンクスエン.ヴェー.,サノフイ,SANOFI
代理人個人,個人
主分類C07K 16/46 20060101AFI20251015BHJP(有機化学)
要約【課題】自己免疫性または炎症性疾患を罹患している対象を治療するための新規タイプの薬物を提供する。
【解決手段】少なくとも4つの免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)を含むポリペプチドであって、少なくとも2つのISVDはTNFαに結合し、少なくとも2つのISVDはOX40Lに結合することを特徴とするポリペプチドを提供する。また、本技術は、核酸、ベクター、および組成物を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ポリペプチド、該ポリペプチドを含む組成物、または該ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む組成物であって、該ポリペプチドは、少なくとも４つの免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）を含むかまたはからなり、該ＩＳＶＤの各々は、場合により１つまたはそれ以上のペプチドリンカーを介して連結されている３つの相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１～ＣＤＲ３）を含み；
ａ．第１のＩＳＶＤおよび第２のＩＳＶＤは各々、ＯＸ４０Ｌに特異的に結合し、各々は、
ｉ．配列番号７のアミノ酸配列を含むかまたは配列番号７と２つもしくは１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ１；
ｉｉ．配列番号１０のアミノ酸配列を含むかまたは配列番号１０と２つもしくは１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ２；および
ｉｉｉ．配列番号１３のアミノ酸配列を含むかまたは配列番号１３と２つもしくは１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ３
を含み；
ｂ．第３のＩＳＶＤおよび第４のＩＳＶＤは各々、ＴＮＦ－αに特異的に結合し、各々は、
ｉｖ．配列番号８のアミノ酸配列を含むかまたは配列番号８と２つもしくは１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ１；
ｖ．配列番号１１のアミノ酸配列を含むかまたは配列番号１１と２つもしくは１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ２；および
ｖｉ．配列番号１４のアミノ酸配列を含むかまたは配列番号１４と２つもしくは１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ３
を含む、前記ペプチド、前記ポリペプチドを含む組成物、または前記ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む組成物。
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
ａ．前記第１のＩＳＶＤおよび前記第２のＩＳＶＤは各々、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み；
ｂ．前記第３のＩＳＶＤおよび前記第４のＩＳＶＤは各々、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、請求項１に記載のポリペプチドまたは組成物。
【請求項３】
ａ．前記第１のＩＳＶＤのアミノ酸配列は、配列番号２と９０％よりも高い配列同一性を含み；
ｂ．前記第２のＩＳＶＤのアミノ酸配列は、配列番号３と９０％よりも高い配列同一性を含み；
ｃ．前記第３のＩＳＶＤのアミノ酸配列は、配列番号４と９０％よりも高い配列同一性を含み；
ｄ．前記第４のＩＳＶＤのアミノ酸配列は、配列番号６と９０％よりも高い配列同一性を含む、請求項１または２に記載のポリペプチドまたは組成物。
【請求項４】
ａ．前記第１のＩＳＶＤは、配列番号２のアミノ酸配列を含み；
ｂ．前記第２のＩＳＶＤは、配列番号３のアミノ酸配列を含み；
ｃ．前記第３のＩＳＶＤは、配列番号４のアミノ酸配列を含み；
ｄ．前記第４のＩＳＶＤは、配列番号６のアミノ酸配列を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載のポリペプチドまたは組成物。
【請求項５】
前記ポリペプチドは、場合により１つまたはそれ以上のペプチドリンカーを介して連結されている１つまたはそれ以上の他の基、残基、部分、または結合ユニットをさらに含み、前記１つまたはそれ以上の他の基、残基、部分、または結合ユニットは、前記１つまたはそれ以上の他の基、残基、部分、または結合ユニットを有していない対応するポリペプチドと比較して半減期の増加を前記ポリペプチドに提供する、請求項１～４のいずれか１項に記載のポリペプチドまたは組成物。
【請求項６】
半減期の増加を前記ポリペプチドに提供する前記１つまたはそれ以上の他の基、残基、部分、または結合ユニットは、血清アルブミン（ヒト血清アルブミンのような）または血清免疫グロブリン（ＩｇＧのような）に結合することができる結合ユニットからなる群から選択される、請求項４または５に記載のポリペプチドまたは組成物。
【請求項７】
半減期の増加を前記ポリペプチドに提供する前記結合ユニットは、ヒト血清アルブミンに結合することができるＩＳＶＤである、請求項６に記載のポリペプチドまたは組成物。
【請求項８】
前記ヒト血清アルブミンに結合するＩＳＶＤは、
ｉ．配列番号９のアミノ酸配列を含むかまたは配列番号９と２つもしくは１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ１；
ｉｉ．配列番号１２のアミノ酸配列を含むかまたは配列番号１２と２つもしくは１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ２；および
ｉｉｉ．配列番号１５のアミノ酸配列を含むかまたは配列番号１５と２つもしくは１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ３
を含む、請求項７に記載のポリペプチドまたは組成物。
【請求項９】
前記ヒト血清アルブミンに結合するＩＳＶＤは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、および配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、請求項７または８に記載のポリペプチドまたは組成物。
【請求項１０】
前記ヒト血清アルブミンに結合するＩＳＶＤのアミノ酸配列は、配列番号５と９０％よりも高い配列同一性を含む、請求項７～９のいずれか１項に記載のポリペプチドまたは組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
１本技術の分野
本技術は、ＴＮＦαおよびＯＸ４０Ｌを標的とするポリペプチドに関する。また、本技術は、ポリペプチドをコードする核酸分子および核酸を含むベクターに、ならびにポリペプチド、核酸、またはベクターを含む組成物に関する。本技術は、自己免疫性または炎症性疾患に罹患している対象を治療するための方法で使用するためのこうした産物にさらに関する。さらに、本技術は、こうした産物を生産するための方法に関する。
続きを表示（約 2,800 文字）【背景技術】
【０００２】
２技術的背景
自己免疫性または炎症性疾患は、身体が自身の組織に対して引き起こす免疫応答の結果である。自己免疫性または炎症性疾患は、慢性であることが多く、生命を脅かす可能性さえある。自己免疫性または炎症性疾患としては、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、ならびに化膿性汗腺炎が挙げられる。クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患は、腸炎症およびそれに付随する上皮外傷を伴う慢性炎症性疾患である。乾癬、乾癬性関節炎、および化膿性汗腺炎などの他の慢性自己免疫性疾患は、皮膚の赤班、皮膚の乾燥、皮膚のかゆみ、もしくは鱗屑性皮膚、関節の疼痛性炎症、または炎症を起こし腫れた皮膚のしこりにより特徴付けられる。乾癬を罹患している患者は、糖尿病、およびクローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、およびがんを含むある特定の併存疾患を有する可能性が高いことが見出されている。
【０００３】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は、主に単球およびマクロファージにより産生されるホモ三量体サイトカインであるが、ＣＤ４
＋
およびＣＤ８
＋
末梢血Ｔリンパ球により分泌されることも知られている。ＴＮＦαは、可溶型タンパク質または膜貫通型タンパク質として存在することができる。ＴＮＦαの主要な役割は、免疫細胞の調節である。ＴＮＦαは、内因性パイロジェンとして作用し、その産生の調節不全は、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、クローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、ならびに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む、様々なヒト疾患に関与することが示唆されている。
【０００４】
ＲＡおよびＩＢＤ炎症性腸疾患に対してＦＤＡにより現在承認されている治療としては、抗ＴＮＦαバイオ医薬品（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）［ゴリムマブ］、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）［エタネルセプト］、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）［インフリキシマブ］、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）［アダリムマブ］など）が挙げられる。しかしながら、ＲＡに対する現行の抗ＴＮＦα治療は、少数の患者において完全な疾患寛解を示すに過ぎず、非応答者のかなりの部分が依然としてとり残されている。同様に、炎症性腸疾患に対する現行の抗ＴＮＦα治療は、患者の大部分が、現在利用可能な治療に対して非応答性であることに直面しており、抗ＴＮＦα治療に対する応答の喪失は、１２か月間治療した後の患者に高い割合で生じる。乾癬および乾癬性関節炎の場合、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）［インフリキシマブ］およびＨｕｍｉｒａ（登録商標）［アダリムマブ］を含むバイオ医薬品で治療される患者は、ほんの少数である。現行の治療は、少なくとも患者のサブセットにおいて、乾癬治療にある程度の効能を有することが示されている。
【０００５】
このように、例えば、関節リウマチまたは乾癬性関節炎などの自己免疫性疾患の場合、これまでのところ、疾患寛解に関してかなりの割合の患者において十分な効能を呈するバイオ医薬品は存在しておらず、応答の欠如または喪失は依然として問題である。
【０００６】
ＯＸ４０Ｌ（ＣＤ２５２またはＴＮＦＳＦ４としても知られている）は、ＴＮＦスーパーファミリーのメンバーであり、ＯＸ４０受容体（ＣＤ１３４またはＴＮＦＲＳＦ４としても知られている）の誘導性共刺激リガンドである。ＯＸ４０Ｌは、樹状細胞、マクロファージ、およびＢ細胞を含む、活性化抗原提示細胞（ＡＰＣ）で主に発現される。その一方で、ＯＸ４０は、活性化Ｔ細胞およびナチュラルキラーＴ細胞で多くが発現される。ＯＸ４０Ｌは、膜結合分子として発現されることがほとんどであるが、切断可溶型で検出される場合もある。ＯＸ４０Ｌ／ＯＸ４０は、免疫応答を組織化する活性化Ｔ細胞により特徴付けられる少なからぬ疾患における免疫共刺激調節因子として認識されている。それにより、ＯＸ４０を介したシグナル伝達が誘発され、炎症性サイトカインの産生および放出、エフェクターＴ細胞（例えば、ＴＨ１、ＴＨ２、ＴＨ１７）および細胞傷害性Ｔ細胞の拡大増殖および蓄積、ならびにＴｒｅｇ細胞の抑制効能の減少を含む、一連の活性がもたらされる。幾つかの研究は、共刺激性ＯＸ４０Ｌ／ＯＸ４０軸が、ＲＡ、Ｐｓｏ、またはＩＢＤなどの自己免疫性疾患に関与することを示唆しているが、現在、それらの治療に関してＦＤＡが承認したＯＸ－４０Ｌバイオ医薬品は存在しない。
【０００７】
複数疾患因子の標的化は、例えば、２つの別々のバイオ医薬品、例えば、異なる療法標的に結合する抗体の同時投与または組合せ使用により達成することができる。しかしながら、別々のバイオ医薬品の同時投与または組合せ使用は、実用的観点および商業的観点の両方で困難であり得る。例えば、別々の製品を２回注射することにより、治療レジメンが、患者にとってより不便でより苦痛を伴うものになり、服薬遵守に否定的な影響を及ぼす可能性がある。２つの別々の製品の単回注射に関しては、両製品が、必要とされる濃度および好適な安定性で許容可能な粘度であることを可能にする製剤を提供することは困難であるかまたは不可能である可能性がある。加えて、同時投与および同時製剤化には、２つの別々の薬物の生産が必要であり、そのため全体コストが増加する可能性がある。
【０００８】
抗体などの別々のバイオ医薬品の同時投与または組合せ使用に関連するそのような制限に対処するための１つの戦略として、２つの異なる抗原に結合することができる二重特異性抗体が提案されている。
【０００９】
複数の形式の二重特異性抗体構築物が提案されている。例えば、二重特異性抗体形式は、２つの抗体またはそれらの断片の化学的コンジュゲーションを含んでいてもよい（非特許文献１；非特許文献２)。
【００１０】
しかしながら、そのような二重特異性抗体形式の不利な点としては、高濃度では高粘度であり、それにより例えば皮下投与が困難になること、ならびに各結合ユニットは、特異的高親和性結合のために２つの可変ドメインの相互作用を必要とし、そのためポリペプチドの安定性および産生効率に影響が及ぶことが挙げられる。そのような二重特異性抗体形式は、軽鎖の誤対合または重鎖の誤対合に関する化学、製造、および品質管理（ＣＭＣ）の問題に結び付く可能性もある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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