発明の詳細な説明【技術分野】 【０００１】 発明の分野 本開示は、化学および医薬の分野に関し、より具体的には、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）の処置のための４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－１，３－チアゾール－２－アミン（化合物１）、薬学的に許容される塩、およびその結晶形態を作製するための方法に関する。 続きを表示（約 5,400 文字）【背景技術】 【０００２】 発明の背景 古典型先天性副腎過形成（ＣＡＨ）は、２１－ヒドロキシラーゼ欠乏により副腎ステロイド生成を変化させる酵素欠乏をもたらす、常染色体劣性障害の一群を含む疾患であり、コルチゾール生合成がほとんどまたは全くなくなる状態である。コルチゾールが存在しない１つの臨床症状は、下垂体副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌のフィードバック阻害の欠如である。ＡＣＴＨレベルの増大により、副腎過形成が引き起こされ、酵素の突然変異により、代替経路へのコルチゾール前駆体であるステロイドの分路が引き起こされる。最も注目すべきは、アンドロゲンの分路により、女性における男性化および他の発達上の合併症が生じ、男性におけるＡＣＴＨの過剰蓄積が精巣副腎残存腫瘍の形成と関連するということである。加えて、ミネラルコルチコイドの生合成のための経路でも、同じ酵素（２１－ヒドロキシラーゼ）が使用されるので、幾人ものこれらの患者は、塩喪失に起因する脱水および死亡をもたらすおそれがあるアルドステロン欠乏に陥る。新生児スクリーニングに基づく、米国の母集団における古典型２１－ヒドロキシラーゼ欠乏ＣＡＨの有病率は、１：１０，０００～１：２０，８００と記録された（Trakakis et al., "An update to 21-hydroxylase deficient congenital adrenal hyperplasia," Gynecol. Endocrinol. (2010) 26(1):63-71、Hertzberg et al., "Birth prevalence rates of newborn screening disorders in relation to screening practices in the United States," J. Pediatr. (2011) 159(4):555-560）。 【０００３】 出生から青年期までの小児患者および女性は、特に、ＣＡＨの罹患者の最も脆弱な集団であり、医学的必要性が最も満たされていない患者のサブグループであると思われる（Cheng and Speiser, "Treatment outcomes in congenital adrenal hyperplasia," Adv. Pediatr. (2012) 59(1):269-281; Merke and Poppas, "Management of adolescents with congenital adrenal hyperplasia," Lancet Diabetes Endocrinol. (2013) 1(4):341-352）。これらの若年患者における過剰アンドロゲン生成は、早発性の思春期および副腎皮質性思春期徴候、骨格成熟パターンの変化、尚早な成長板の融合によって引き起こされる低身長、ならびに著しい多毛症および座瘡の問題を生じる。グルココルチコイド（例えば、ヒドロコルチゾン）およびミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）の生理的投薬に基づくステロイド補充戦略により、生命は適切に守られるが、これらの投薬は、ＡＣＴＨの蓄積ならびにプロゲストーゲンおよびアンドロゲン（例えば、１７－ヒドロキシプロゲステロン［１７－ＯＨＰ］、アンドロステンジオン、およびテストステロン）の過剰産生を抑制するには不適切であることが多い。アンドロゲン過剰の制御されない症状は、実際、これらの患者の日々の機能および発達に対して実質的な影響を有する。 【０００４】 現在、外因性コルチコステロイドは、古典型ＣＡＨを有する患者を処置するための標準ケアになっている。この処置は、コルチゾール欠乏を修正し、過剰ＡＣＴＨレベルおよびアンドロゲン過剰を低減するために使用される。しかし、ＡＣＴＨを抑制するために必要とされるステロイド使用の用量および期間は、典型的に、コルチゾール補充だけ（アジソン病を有する患者におけるように）のために使用される正常な生理的レベルをはるかに上回る。このグルココルチコイドへの曝露の増大により、ＣＡＨ患者において、医原性クッシング症候群、心血管危険因子の増大、耐糖能障害、成長速度の低下、および骨ミネラル密度の低下が生じる場合がある（Elnecave et al., "Bone mineral density in girls with classical congenital adrenal hyperplasia due to CYP21 deficiency," J. Pediatr. Endocrinol. Metab. (2008) 21(12):1155-1162; King et al., "Long-term corticosteroid replacement and bone mineral density in adult women with classical congenital adrenal hyperplasia," J. Clin. Endocrinol. Metab. (2006) 91(3):865-869およびMigeon and Wisniewski, "Congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Growth, development, and therapeutic considerations," Endocrinol. Metab. Clin. North Am. (2001) 30(1):193-206）。 【０００５】 ＣＲＦ １ を遮断する経口活性化合物、例えば、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－１，３－チアゾール－２－アミン（化合物１）は、ＣＡＨを有する患者において、より低くより生理的な用量のグルココルチコイド（例えば、ヒドロコルチゾン）の使用を可能にすると考えられる量で、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）およびアンドロステンジオンレベルを、ベースラインから低減することが、臨床試験において実証された。化合物１の構造は、以下に示される。 TIFF 2025157396000001.tif 44 60 【０００６】 したがって、さらなる臨床試験および業務努力を支援する、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－１，３－チアゾール－２－アミン（化合物１）の調製のための効率的な方法の必要性は、かなり高い。 【先行技術文献】 【非特許文献】 【０００７】 Trakakis et al., "An update to 21-hydroxylase deficient congenital adrenal hyperplasia," Gynecol. Endocrinol. (2010) 26(1):63-71 Hertzberg et al., "Birth prevalence rates of newborn screening disorders in relation to screening practices in the United States," J. Pediatr. (2011) 159(4):555-560 Cheng and Speiser, "Treatment outcomes in congenital adrenal hyperplasia," Adv. Pediatr. (2012) 59(1):269-281 Merke and Poppas, "Management of adolescents with congenital adrenal hyperplasia," Lancet Diabetes Endocrinol. (2013) 1(4):341-352） Elnecave et al., "Bone mineral density in girls with classical congenital adrenal hyperplasia due to CYP21 deficiency," J. Pediatr. Endocrinol. Metab. (2008) 21(12):1155-1162 King et al., "Long-term corticosteroid replacement and bone mineral density in adult women with classical congenital adrenal hyperplasia," J. Clin. Endocrinol. Metab. (2006) 91(3):865-869 Migeon and Wisniewski, "Congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Growth, development, and therapeutic considerations," Endocrinol. Metab. Clin. North Am. (2001) 30(1):193-206 【発明の概要】 【課題を解決するための手段】 【０００８】 発明の概要 本発明は、とりわけ、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－１，３－チアゾール－２－アミン（化合物１）およびそれに関する中間体の調製のための方法を提供する。 【０００９】 本発明の方法および中間体は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子１型（ＣＲＦ １ ）受容体媒介性障害の処置において有用な、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－１，３－チアゾール－２－アミン（化合物１）、薬剤塩、結晶形態、および医薬組成物を調製するのに有用である。 【００１０】 本発明の一態様は、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－１，３－チアゾール－２－アミン（化合物１）またはその薬学的に許容される塩 TIFF 2025157396000002.tif 44 59 を調製するための方法であって、 （Ｓ）－４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル）－５－メチルチアゾール－２－アミン（化合物９Ａ）またはその塩 TIFF 2025157396000003.tif 36 59 を、式（Ｉｉ）の化合物 TIFF 2025157396000004.tif 18 20 ［式中、ＬＧは、脱離基である］ を用いて、アルキル化ステップの溶媒、相間移動触媒、アルキル化ステップの塩基、および水の存在下でアルキル化して、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－１，３－チアゾール－２－アミン（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を形成するステップを含む方法に関する。 （【００１１】以降は省略されています） この特許をJ-PlatPat（特許庁公式サイト）で参照する
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