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公開番号2025148430
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-07
出願番号2025115594,2021543372
出願日2025-07-09,2020-01-28
発明の名称多発性骨髄腫の処置方法
出願人サノフィ-アベンティス・ユー・エス・エルエルシー
代理人個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20250930BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本開示は、多発性骨髄腫のための少なくとも2つの前治療を受けた個体において、多発性骨髄腫(例えば、難治性多発性骨髄腫または再発難治性多発性骨髄腫)を処置するための液体医薬製剤および方法を提供する。
【解決手段】(a)5～20mg/mLの濃度のイサツキシマブ;
(b)ヒスチジン、酢酸塩およびリン酸塩からなる群から選択される緩衝剤;
(c)スクロースおよびマンニトールからなる群から選択される賦形剤、ならびに
(d)ポリソルベート80(PS80)
を含む液体医薬製剤が提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
個体の多発性骨髄腫の処置における使用のための、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｈ
）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｌ
）を含む抗ＣＤ３８抗体であって、処置は個体に該抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを投与することを含み、
該抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、該ポマリドミドは４ｍｇの用量で投与され、該デキサメタゾンは７５歳未満の個体に対して４０ｍｇの用量で投与されるか、または該デキサメタゾンは７５歳以上の個体に対して２０ｍｇの用量で投与され、
該個体は、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けており、
多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはレナリドマイドであり、２つの前治療の少なくとも１つはプロテアソーム阻害剤であり、
処置は個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）および／または全生存期間（ＯＳ）を延長する、前記抗ＣＤ３８抗体。
続きを表示（約 2,600 文字）【請求項２】
多発性骨髄腫の個体の腎機能障害を回復させる方法における使用のための、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｈ
）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｌ
）を含む抗ＣＤ３８抗体であって、該方法は、個体に該抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを投与することを含み、
該抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、該ポマリドミドは４ｍｇの用量で投与され、該デキサメタゾンは７５歳未満の個体に対して４０ｍｇの用量で投与されるか、または該デキサメタゾンは７５歳以上の個体に対して２０ｍｇの用量で投与され、
該個体は、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けており、
多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはレナリドマイドであり、２つの前治療の少なくとも１つはプロテアソーム阻害剤であった、前記抗ＣＤ３８抗体。
【請求項３】
（ａ）５～２０ｍｇ／ｍｌの濃度のイサツキシマブ；
（ｂ）ヒスチジン、酢酸塩およびリン酸塩からなる群から選択される緩衝剤；
（ｃ）スクロースおよびマンニトールからなる群から選択される賦形剤、ならびに
（ｄ）ポリソルベート８０（ＰＳ８０）
を含む液体医薬製剤。
【請求項４】
イサツキシマブは５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、緩衝剤はヒスチジンであり、該ヒスチジンは１０ｍＭの濃度であり、賦形剤はスクロースであり、該スクロースは１０％（ｗ／ｖ）の濃度であり、ＰＳ８０は０．００５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在し、該医薬製剤は約６．０または約６．５のｐＨを有する、請求項３に記載の液体医薬製剤。
【請求項５】
ｐＨは約６．５である、請求項４に記載の液体医薬製剤。
【請求項６】
イサツキシマブは２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、緩衝剤はヒスチジンであり、該ヒスチジンは２０ｍＭの濃度であり、賦形剤はスクロースであり、該スクロースは１０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在し、ＰＳ８０は０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で存在し、該医薬製剤は約６．０のｐＨを有する、請求項３に記載の液体医薬製剤。
【請求項７】
個体の多発性骨髄腫を処置する方法であって、該個体に、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｈ
）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｌ
）を含む抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを投与することを含み、
該抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、該ポマリドミドは４ｍｇの用量で投与され、該デキサメタゾンは該個体が７５歳未満の場合は４０ｍｇの用量または該個体が７５歳以上の場合は２０ｍｇの用量で投与され、
該個体は、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けており、
多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはレナリドマイドであり、２つの前治療の少なくとも１つはプロテアソーム阻害剤であり、
処置は該個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長し、および／または処置は全生存期間（ＯＳ）を延長する、前記方法。
【請求項８】
それを必要とする個体の腎臓障害を向上させる方法であって、該個体は多発性骨髄腫を有し、該方法は
該個体に、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｈ
）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｌ
）を含む抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを投与することを含み、
該抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、該ポマリドミドは４ｍｇの用量で投与され、該デキサメタゾンは該個体が７５歳未満の場合は４０ｍｇの用量または該個体が７５歳以上の場合は２０ｍｇの用量で投与され、それによって腎臓障害を向上させ、
該個体は、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けており、
多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはレナリドマイドであり、少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはプロテアソーム阻害剤であった、前記方法。
【請求項９】
少なくとも２つの前治療は、抗ＣＤ３８抗体による処置および／またはポマリドミドによる処置を含まなかった、請求項１もしくは２に記載の使用のための抗体または請求項７もしくは８に記載の方法。
【請求項１０】
個体は少なくとも２つの前治療の少なくとも１つに奏功しなかったか、個体は少なくとも２つの前治療の少なくとも１つの後に再発したか、または個体は２つの前治療の少なくとも１つによる処置の間もしくは後に疾患進行を経験した、請求項１、２もしくは９に記載の使用のための抗体または請求項７～９のいずれか１項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年１２月３日に出願の欧州特許出願公開第１９３０６５５４．７号；２０１９年１２月４日に出願の米国特許仮出願第６２／９４３，７１６号；２０１９年１１月５日に出願の米国特許仮出願第６２／９３１，０１４号；２０１９年９月１１日に出願の米国特許仮出願第６２／８９９，０９４号；２０１９年６月１４日に出願の米国特許仮出願第６２／８６１，９５４号；２０１９年５月１４日に出願の米国特許仮出願第６２／８４７，８２６号；２０１９年１月２８日に出願の米国特許仮出願第６２／７９７，８７６号の優先権の利益を請求し、その各々の内容は参照によって本明細書に完全に組み入れられる。
続きを表示（約 3,200 文字）【０００２】
アスキーテキストファイルの配列表の提出
アスキーテキストファイルの以下の提出の内容は、参照によって本明細書に完全に組み入れられる：配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名：１８３９５２０３１２４１ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ、記録日：２０２０年１月２３日、サイズ：１１ＫＢ）。
【０００３】
本開示は、抗ＣＤ３８抗体をポマリドミドおよびデキサメタゾンと組み合わせて投与することによって多発性骨髄腫を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄（ＢＭ）中の形質細胞のクローン増殖およびモノクローナル免疫グロブリン（通常ＩｇＧもしくはＩｇＡ型、または遊離の尿軽鎖、すなわち、パラプロテイン、Ｍ－タンパク質もしくはＭ－構成要素）の過剰量の生成によって特徴付けられる悪性の形質細胞疾患である。ＭＭを有する患者は、骨の疼痛、骨折、疲労、貧血、感染症、カルシウム過剰血および腎臓問題を経験することがある（非特許文献１）。ＣＤ３８の発現は特にＭＭで注目すべきであるが、それは患者の９８％超がこのタンパク質に陽性であるからである（非特許文献２；非特許文献３）。悪性のクローン性ＭＭ細胞の上のＣＤ３８の強力で均一な発現は、正常な細胞の上の制限された発現パターンと対照的であり、この抗原が腫瘍細胞の特異的標的化のために有益である可能性を示唆する。
【０００５】
ＭＭ療法の現行の狙いは、生活の質を最大にし、生存を長くするために、疾患をできるだけ効果的に制御することである。疾患の軌跡は患者ごとに異なるが、再発は回避不能であり、再発後の各処置への奏功の深さおよび持続期間は一般的に低減する。一般に、ＭＭ患者は、彼らの生涯の間に、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、イキサゾミブおよびカルフィルゾミブ）および免疫調節剤または「ＩＭｉＤ（登録商標）」（例えば、レナリドマイドおよびサリドマイド）、モノクローナル抗体（例えば、エロツズマブ）、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、パノビノスタト）のような薬剤を単独または併用で使用した平均４～８つの異なるレジメンを受ける。しかし、患者がそれらの薬剤に抵抗性になった場合、生存は制限され、彼らが幹細胞移植（ＳＣＴ）、化学療法、プロテアソーム阻害剤および免疫調節薬物（ＩＭｉＤ（登録商標））に失敗した後に患者を処置するために、より新しい処置オプションが必要である。より新しい治療による患者転帰の劇的な向上にもかかわらず、ＭＭは不治の疾患のままである。したがって、プロテアソーム阻害剤および免疫調節剤を含む少なくとも２ラインの異なる治療を受けた患者、またはプロテアソーム阻害剤およびＩＭｉＤ（登録商標）に二重抵抗性である患者の処置は、未だに満たされていない医学的必要性である。
【０００６】
特許出願、特許公報およびＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号を含む本明細書で引用される全ての参考文献は、各個々の参考文献が参照によって組み入れられることが具体的および個々に示されるかのように、参照によって完全に本明細書に組み入れられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
Ｒｏｌｌｉｇ等（２０１５）Ｌａｎｃｅｔ．３８５（９９８３）：２１９７～２０８頁
Ｇｏｌｄｍａｃｈｅｒ等（１９９４）Ｂｌｏｏｄ．８４（９）：３０１７～２５頁
Ｌｉｎ等（２００４）ＡｍＪＣｌｉｎＰａｔｈｏｌ．１２１（４）：４８２～８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
個体の多発性骨髄腫の処置における使用のための、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｈ
）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｌ
）を含む抗ＣＤ３８抗体が提供され、処置は個体に抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを投与することを含み、抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ポマリドミドは４ｍｇの用量で投与され、デキサメタゾンは７５歳未満の個体に対して４０ｍｇの用量で投与されるか、またはデキサメタゾンは７５歳以上の個体に対して２０ｍｇの用量で投与され、個体は多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けており、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはレナリドマイドであり、２つの前治療の少なくとも１つはプロテアソーム阻害剤であり、処置は個体の無増悪生存期間（ＰＦＳ）および／または全生存期間（ＯＳ）を延長する。
【０００９】
多発性骨髄腫の個体の腎機能障害を回復させる方法における使用のための、（ａ）アミノ酸配列ＤＹＷＭＱ（配列番号１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ－Ｈ２およびアミノ酸配列ＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹ（配列番号３）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｈ
）、ならびに（ｂ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹＩ（配列番号５）を含むＣＤＲ－Ｌ２およびアミノ酸配列ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｌ
）を含む抗ＣＤ３８抗体が提供され、方法は、個体に抗ＣＤ３８抗体、ポマリドミドおよびデキサメタゾンを投与することを含み、抗ＣＤ３８抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ポマリドミドは４ｍｇの用量で投与され、デキサメタゾンは７５歳未満の個体に対して４０ｍｇの用量で投与されるか、またはデキサメタゾンは７５歳以上の個体に対して２０ｍｇの用量で投与され、個体は多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療を受けており、多発性骨髄腫のための少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはレナリドマイドであり、少なくとも２つの前治療の少なくとも１つはプロテアソーム阻害剤であった。
【００１０】
（ａ）５～２０ｍｇ／ｍｌの濃度のイサツキシマブ；（ｂ）ヒスチジン、酢酸塩およびリン酸塩からなる群から選択される緩衝剤：（ｃ）スクロースおよびマンニトールからなる群から選択される賦形剤、ならびに（ｄ）ポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む液体
医薬製剤も提供される。一部の実施形態では、イサツキシマブは５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、緩衝剤はヒスチジンであり、ヒスチジンは１０ｍＭの濃度であり、賦形剤はスクロースであり、スクロースは１０％（ｗ／ｖ）の濃度であり、ＰＳ８０は０．００５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在し、医薬製剤は約６．０または約６．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、医薬製剤のｐＨは約６．５である。一部の実施形態では、イサツキシマブは２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、緩衝剤はヒスチジンであり、ヒスチジンは２０ｍＭの濃度であり、賦形剤はスクロースであり、スクロースは１０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在し、ＰＳ８０は０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で存在し、医薬製剤は約６．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は無菌である
（【００１１】以降は省略されています）

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