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公開番号2025169470
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-13
出願番号2025116939,2022581379
出願日2025-07-11,2020-07-02
発明の名称GLP-1Rアゴニスト/FGF21融合タンパク質
出願人サノフイ,SANOFI
代理人個人,個人
主分類C07K 19/00 20060101AFI20251106BHJP(有機化学)
要約【課題】最適化されたGLP-1Rアゴニスト/FGF21化合物活性比を有する融合タンパク質を提供する。
【解決手段】本発明は、グルカゴン様ペプチド1受容体5(GLP-1R)アゴニストペプチドおよびヒト線維芽細胞増殖因子21(FGF21)の変異体を含む、融合タンパク質に関する。本発明はさらに、特に、対照における肥満、太り過ぎ、メタボリック症候群、糖尿病、糖尿病性網膜症、高血糖症、異常脂血症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、および/またはアテローム性動脈硬化症の治療のための医薬としての、GLP-1RアゴニストペプチドおよびFGF21の変異体を含む融合タンパク質の使用に関する。本発明はまた、GLP-1RアゴニストペプチドとFGF21の変異体とを含む融合タンパク質を含む、医薬組成物にも関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＧＬＰ－１Ｒ（グルカゴン様ペプチド１受容体）アゴニストペプチドおよびヒトＦＧＦ２１（線維芽細胞増殖因子２１）の機能的に活性な変異体を含む、融合タンパク質であって、
該ＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドは、天然ＧＬＰ－１（７－３６）（配列番号２６０）のアミノ酸配列において、最大約１５個のアミノ酸残基の置換を含む、天然ＧＬＰ－１（７－３６）の変異体であり、
該ヒトＦＧＦ２１の機能的に活性な変異体は、配列番号２５０または配列番号２５１のアミノ酸配列と少なくとも約９６％同一であるアミノ酸配列を含み、
（ｉ）置換Ｑ５５ＣおよびＰ１４７Ｃまたは置換Ｑ５５ＣおよびＮ１４９Ｃ、ならびに
（ｉｉ）Ｇ１９８および／またはＰ１９９の置換または欠失を含み、
アミノ酸残基の番号付けは、配列番号２５０に従い、
該ＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドおよび該ヒトＦＧＦ２１の機能的に活性な変異体は、Ｌ－Ｆｃ、Ｆｃ－Ｌ、Ｌ
１
－Ｆｃ－Ｌ
２
、およびＦｃからなる群から選択される構造を含むリンカー分子を介して連結されており、Ｌ、Ｌ
１
、およびＬ
２
は、単一のアミノ酸およびペプチドからなる群から独立して選択され、Ｆｃは、免疫グロブリンまたはその変異体のＦｃドメインである、前記融合タンパク質。
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
天然ＧＬＰ－１（７－３６）のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性に比べて、約９～約５３１分の１のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を有する、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３】
ＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドは、配列番号２６１～５６５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の融合タンパク質。
【請求項４】
ＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドは、アミノ酸配列
Ｈ－Ｇ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｘ
１０
－Ｓ－Ｋ－Ｑ－Ｌ－Ｅ－Ｅ－Ｅ－Ｘ
１８
－Ｖ－Ｘ
２０
－Ｌ－Ｆ－Ｉ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｋ－Ａ－Ｘ
２９
－Ｇ（配列番号４０７９）
を含み、式中、
Ｘ
１０
は、ＫまたはＬであり、
Ｘ
１８
は、ＡまたはＲであり、
Ｘ
２０
は、ＲまたはＱであり、
Ｘ
２９
は、ＧまたはＴであり、
場合により、該アミノ酸配列は、そのＮ末端に少なくとも１つの追加のアミノ酸残基をさらに含み、
場合により、該アミノ酸配列は、そのＣ末端に最大約１２、約１１、または約１０個のアミノ酸残基からなるペプチド延長をさらに含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項５】
ＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドは、配列番号２６１または２６２のアミノ酸配列を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項６】
ヒトＦＧＦ２１の機能的に活性な変異体は、Ｇ１９８Ｒ、Ｇ１９８Ｋ、Ｇ１９８Ｙ、およびＰ１９９の欠失からなる群から選択される置換または欠失を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項７】
ヒトＦＧＦ２１の機能的に活性な変異体は、配列番号２５３、２５４、２５５、および２５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項８】
免疫グロブリンまたはその変異体のＦｃドメインは、配列番号２５７、２５８、および２５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項９】
配列番号１～８、１８～３１、３９、４０、４２～７２、７４、７６、７８～８４、８８～９０、９２～９７、１００～１０２、１０５～１０９、１１２、１１３、１１５、１１６、１１８、１２０～１２４、１２６～１３０、１３２～１３６、１３９、１４２～１４８、１５０～１５３、１５５～１５８、１６１～１７２、１７４～１７７、１８０～１８８、１９０、１９２～２０９、２１１、２１２、２１６、２１７、および２１９～２２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、融合タンパク質、または配列番号１～８、１８～３１、３９、４０、４２～７２、７４、７６、７８～８４、８８～９０、９２～９７、１００～１０２、１０５～１０９、１１２、１１３、１１５、１１６、１１８、１２０～１２４、１２６～１３０、１３２～１３６、１３９、１４２～１４８、１５０～１５３、１５５～１５８、１６１～１７２、１７４～１７７、１８０～１８８、１９０、１９２～２０９、２１１、２１２、２１６、２１７、および２１９～２２９からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９６％同一であるアミノ酸配列を含む、その機能的に活性な変異体。
【請求項１０】
配列番号２、７、および８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、融合タンパク質、または配列番号２、７、および８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９６％同一であるアミノ酸配列を含む、その機能的に活性な変異体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＬＰ－１Ｒ（グルカゴン様ペプチド１受容体）アゴニストペプチドおよびヒト線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）の変異体を含む、融合タンパク質に関する。本発明はさらに、特に、肥満、太り過ぎ、メタボリック症候群、糖尿病、糖尿病性網膜症、高血糖症、異常脂血症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および／またはアテローム性動脈硬化症の治療のための医薬としてのこれらの融合タンパク質の使用に関する。
続きを表示（約 1,600 文字）【背景技術】
【０００２】
融合タンパク質としてのＦＧＦ２１およびＧＬＰ－１Ｒアゴニストの使用には欠点がある。ＦＧＦ２１の薬理学的作用は、ＧＬＰ－１（一次ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト）が薬理学的作用を発揮する血漿レベルよりも高い血漿レベルにおいて観察される。さらに、より高い血漿レベルでは、ＧＬＰ－１は、有害作用を有することが知られており、例えば、それは、吐き気および嘔吐を誘導する。まとめると、このことは、融合タンパク質の形態で、ＦＧＦ２１化合物およびＧＬＰ－１Ｒアゴニストの組合せを投与する場合、ＧＬＰ－１媒介性有害作用のリスクを示す。したがって、ＦＧＦ２１およびＧＬＰ－１Ｒアゴニストを組み合わせた新しい融合タンパク質ならびにその製剤が、必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、潜在的な有害作用（例えば、吐き気および嘔吐など）を回避しながら、両方の活性剤の利益効果（例えば、体重、脂質、血糖コントロールなどにおいて）を達成するために、最適化されたＧＬＰ－１Ｒアゴニスト／ＦＧＦ２１化合物活性比を有する融合タンパク質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様において、本発明は、ＧＬＰ－１ＲアゴニストペプチドおよびヒトＦＧＦ２１の機能的に活性な変異体を含む、融合タンパク質に関する。
【０００５】
一実施形態において、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドは、天然ＧＬＰ－１（７－３６）（配列番号２６０）のアミノ酸配列において、最大約１５個のアミノ酸残基の置換を含む、天然ＧＬＰ－１（７－３６）の変異体である。
【０００６】
一実施形態において、ヒトＦＧＦ２１の機能的に活性な変異体は、配列番号２５０または配列番号２５１のアミノ酸配列と少なくとも約９６％同一であるアミノ酸配列を含み、
（ｉ）置換Ｑ５５ＣおよびＰ１４７Ｃまたは置換Ｑ５５ＣおよびＮ１４９Ｃ、ならびに
（ｉｉ）Ｇ１９８および／またはＰ１９９の置換または欠失を含み、
アミノ酸残基の番号付けは、配列番号２５０に従う。
【０００７】
一実施形態において、ＧＬＰ－１ＲアゴニストペプチドおよびヒトＦＧＦ２１の機能的に活性な変異体は、Ｌ－Ｆｃ、Ｆｃ－Ｌ、Ｌ
１
－Ｆｃ－Ｌ
２
、およびＦｃからなる群から選択される構造を含むリンカー分子を介して連結されており、Ｌ、Ｌ
１
、およびＬ
２
は、単一のアミノ酸およびペプチドからなる群から独立して選択され、Ｆｃは、免疫グロブリンまたはその変異体のＦｃドメインである。
【０００８】
一実施形態において、融合タンパク質の一部としてのＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドは、天然ＧＬＰ－１（７－３６）のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性に比べて、約９～約５３
１分の１のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を有する。
【０００９】
一実施形態において、融合タンパク質の一部としてのＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドは、天然ＧＬＰ－１（７－３６）のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性に比べて、約９～約４８２分の１（もしくは約９．４４９～約４８２．３９６分の１）または約９～約３１９分の１（もしくは約９．４４９～約３１９．３１１分の１）または約９～約１２１分の１（もしくは約９．４４９～約１２１．１８９分の１）のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を有する。
【００１０】
一実施形態において、融合タンパク質の一部としてのＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドは、天然ＧＬＰ－１（７－３６）のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性に比べて、約９～約３１９分の１のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を有する。
（【００１１】以降は省略されています）

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