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公開番号2025169473
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-13
出願番号2025119358,2022581376
出願日2025-07-16,2020-07-02
発明の名称低減された活性を有するGLP-1Rアゴニストペプチド
出願人サノフイ,SANOFI
代理人個人,個人
主分類C07K 14/605 20060101AFI20251106BHJP(有機化学)
要約【課題】低減されたGLP-1Rアゴニスト活性を有するGLP-1Rアゴニストペプチド、これを含む融合分子、および医薬組成物を提供する。
【解決手段】特定の配列を有する、天然GLP-1のGLP-1Rアゴニスト活性に比べて、約9分の1～約531分の1のGLP-1Rアゴニスト活性を有するGLP-1Rアゴニストペプチドを提供する。また、本発明は、低減されたGLP-1Rアゴニスト活性を有するGLP-1Rアゴニストペプチドをコードする核酸分子、低減されたGLP-1Rアゴニスト活性を有するGLP-1Rアゴニストペプチドを含む医薬組成物および組合せを提供する。前記医薬組成物は、特に、肥満、太り過ぎ、メタボリック症候群、糖尿病、糖尿病性網膜症、高血糖症、異常脂血症、NASH、および/またはアテローム性動脈硬化症の治療のための医薬組成物である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
天然ＧＬＰ－１（７～３６）（配列番号２６０）のＧＬＰ－１Ｒ（グルカゴン様ペプチド１受容体）アゴニスト活性に比べて、約９分の１～約５３１分の１のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を有するＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドであって、アミノ酸配列
Ｘ
１
－Ｇ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｘ
１０
－Ｓ－Ｘ
１２
－Ｘ
１３
－Ｌ－Ｘ
１５
－Ｘ
１６
－Ｘ
１７
－Ｘ
１８
－Ｘ
１９
－Ｘ
２０
－Ｘ
２１
－Ｆ－Ｘ
２３
－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｘ
２７
－Ｘ
２８
－Ｘ
２９
－Ｇ（配列番号６３５）
を含みまたはそのようなアミノ酸配列からなり、
式中
Ｘ
１
はＨ、ＹまたはＦであり、
Ｘ
１０
はＫまたはＬであり、
Ｘ
１２
はＫ、ＩまたはＱであり、
Ｘ
１３
はＱまたはＬであり、
Ｘ
１５
はＥ、ＡまたはＤであり、
Ｘ
１６
はＥ、ＫまたはＳであり、
Ｘ
１７
はＥ、ＲまたはＱであり、
Ｘ
１８
はＬ、ＡまたはＲであり、
Ｘ
１９
はＶ、ＡまたはＦであり、
Ｘ
２０
はＲ、Ｈ、Ｑ、ＫまたはＩであり、
Ｘ
２１
はＬ、Ｅ、ＨまたはＲであり、
Ｘ
２３
はＩ、ＹまたはＦであり、
Ｘ
２７
はＩ、Ｌ、ＫまたはＥであり、
Ｘ
２８
はＡ、Ｋ、ＮまたはＥであり、
Ｘ
２９
はＧ、Ｔ、ＫまたはＶであり；
場合により、前記アミノ酸配列は、そのＮ末端において少なくとも１つの追加のアミノ酸残基をさらに含み；
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
アミノ酸配列
Ｈ－Ｇ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｘ
１０
－Ｓ－Ｋ－Ｑ－Ｌ－Ｅ－Ｅ－Ｅ－Ｘ
１８
－Ｖ－Ｘ
２０
－Ｌ－Ｆ－Ｉ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｋ－Ａ－Ｘ
２９
－Ｇ（配列番号６３６）
を含みまたはそのようなアミノ酸配列からなり、
式中
Ｘ
１０
はＫまたはＬであり、
Ｘ
１８
はＡまたはＲであり、
Ｘ
２０
はＲまたはＱであり、
Ｘ
２９
はＧまたはＴであり；
場合により、前記アミノ酸配列は、そのＮ末端において少なくとも１つの追加のアミノ酸残基をさらに含み；
場合により、前記アミノ酸配列は、そのＣ末端において最大で約１２、約１１または約１０個のアミノ酸残基からなるペプチド延長をさらに含む、
請求項１に記載のＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチド。
【請求項３】
少なくとも１つの追加の前記アミノ酸残基は、ＧまたはＡである、請求項１または２に記載のＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチド。
【請求項４】
前記ペプチド延長は、配列番号５６６～６２１からなる群から選択されるアミノ酸配列
からなる、請求項１～３のいずれか１項に記載のＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチド。
【請求項５】
前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドがその単離された形態において存在する場合および／または前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドが融合分子の部分である場合、前記天然ＧＬＰ－１（７～３６）（配列番号２６０）の前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性に比べて、約９分の１～約５３１分の１のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載のＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチド。
【請求項６】
前記天然ＧＬＰ－１（７～３６）（配列番号２６０）の前記ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性に比べて、約１０分の１～約５００分の１、または約１５分の１～約５００分の１、または約２０分の１～約５００分の１、または約５０分の１～約５００分の１、または約１００分の１～約５００分の１、または約１００分の１～約３００分の１のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載のＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチド。
【請求項７】
配列番号２６１～５５２および５５４～５６５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むまたはそのようなアミノ酸配列からなるＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチド。
【請求項８】
配列番号２６１のアミノ酸配列を含むもしくはそのようなアミノ酸配列からなる、または配列番号２６２のアミノ酸配列を含むもしくはそのようなアミノ酸配列からなるＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチド。
【請求項９】
請求項１～８のいずれか１項に記載のＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドおよび少なくとも１つの他の医薬品有効成分を含む組合せ。
【請求項１０】
請求項１～８のいずれか１項に記載のＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドおよび少なくとも１つの他の医薬品有効成分を含む融合分子。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、低減されたＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を有するＧＬＰ－１Ｒ（グルカゴン様ペプチド１受容体）アゴニストペプチド、これを含む組合せおよび融合分子、ならびに対応する核酸分子、医薬組成物およびキットに関する。本発明はさらに、特に肥満、太り過ぎ、メタボリック症候群、糖尿病、糖尿病性網膜症、高血糖症、異常脂血症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および／またはアテローム性動脈硬化症の治療のための医薬としてのＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドの使用に関する。
続きを表示（約 3,200 文字）【背景技術】
【０００２】
ＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドの、単独または他の医薬品有効成分との組合せの使用は、欠点を有し得る。ＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドは、低い血漿レベルにおいてさえも薬学的に有効である。より高い血漿レベルにおいては、ＧＬＰ－１（主要なＧＬＰ－１Ｒアゴニスト）は、有害作用を有することが公知であり、例えば、それは、吐き気および嘔吐を誘発する。対照的に、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドと組み合わせることができる他の医薬品有効成分、例えば、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）化合物の薬理学的作用は、多くの場合、薬理学的作用を発揮するＧＬＰ－１の血漿レベルよりも高い血漿レベルにおいて観察される。まとめると、このことは、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドを単独でまたは別の医薬品有効成分と組み合わせて投与する場合の、例えば、融合分子の形態のＦＧＦ２１化合物およびＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドの、ＧＬＰ－１媒介有害作用のリスクを示す。したがって、これらの問題を克服する新しいＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドが必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
低減されたＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を有するＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドを提供することが本発明の目的である。そのようなＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドは、例えば、潜在的な有害作用（例えば、吐き気および／または嘔吐など）を回避しながら、ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト／ＦＧＦ２１化合物活性比の均衡を保って、ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト／ＦＧＦ２１化合物の両方の活性薬剤の有益作用（例えば、体重、脂質および／または血糖コントロールなどの点において）を達成するために使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様において、本発明は、天然ＧＬＰ－１（７～３６）（配列番号２６０）のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性に比べて、約９分の１～約５３１分の１のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を有するＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドであって、アミノ酸配列
Ｘ
１
－Ｇ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｘ
１０
－Ｓ－Ｘ
１２
－Ｘ
１３
－Ｌ－Ｘ
１５
－Ｘ
１６
－Ｘ
１７
－Ｘ
１８
－Ｘ
１９
－Ｘ
２０
－Ｘ
２１
－Ｆ－Ｘ
２３
－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｘ
２７
－Ｘ
２８
－Ｘ
２９
－Ｇ（配列番号６３５）
を含みまたはそのようなアミノ酸配列からなり、
式中Ｘ
１
はＨ、ＹまたはＦであり、
Ｘ
１０
はＫまたはＬであり、
Ｘ
１２
はＫ、ＩまたはＱであり、
Ｘ
１３
はＱまたはＬであり、
Ｘ
１５
はＥ、ＡまたはＤであり、
Ｘ
１６
はＥ、ＫまたはＳであり、
Ｘ
１７
はＥ、ＲまたはＱであり、
Ｘ
１８
はＬ、ＡまたはＲであり、
Ｘ
１９
はＶ、ＡまたはＦであり、
Ｘ
２０
はＲ、Ｈ、Ｑ、ＫまたはＩであり、
Ｘ
２１
はＬ、Ｅ、ＨまたはＲであり、
Ｘ
２３
はＩ、ＹまたはＦであり、
Ｘ
２７
はＩ、Ｌ、ＫまたはＥであり、
Ｘ
２８
はＡ、Ｋ、ＮまたはＥであり、
Ｘ
２９
はＧ、Ｔ、ＫまたはＶであり；
場合により、アミノ酸配列は、そのＮ末端において少なくとも１つの追加のアミノ酸残基をさらに含み；
場合により、アミノ酸配列は、そのＣ末端において最大で約１２、約１１または約１０個のアミノ酸残基からなるペプチド延長をさらに含む、
【０００５】
一実施形態において、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドは、アミノ酸配列
Ｈ－Ｇ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｘ
１０
－Ｓ－Ｋ－Ｑ－Ｌ－Ｅ－Ｅ－Ｅ－Ｘ
１８
－Ｖ－Ｘ
２０
－Ｌ－Ｆ－Ｉ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｋ－Ａ－Ｘ
２９
－Ｇ（配列番号６３６）
を含みまたはそのようなアミノ酸配列からなり、
式中
Ｘ
１０
はＫまたはＬであり、
Ｘ
１８
はＡまたはＲであり、
Ｘ
２０
はＲまたはＱであり、
Ｘ
２９
はＧまたはＴであり；
場合により、アミノ酸配列は、そのＮ末端において少なくとも１つの追加のアミノ酸残基をさらに含み；
場合により、アミノ酸配列は、そのＣ末端において最大で約１２、約１１または約１０個のアミノ酸残基からなるペプチド延長をさらに含む。
【０００６】
一実施形態において、少なくとも１つの追加のアミノ酸残基は、ＧまたはＡである。一実施形態において、少なくとも１つの追加のアミノ酸残基は、単一のアミノ酸残基である。一実施形態において、少なくとも１つの追加のアミノ酸残基は、Ｇである。
【０００７】
一実施形態において、ペプチド延長は、配列番号５６６～６２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むまたはそのようなアミノ酸配列からなる。一実施形態において、ペプチド延長は、単一のアミノ酸残基、例えば、Ｐである。一実施形態において、ペプチド延長は、アミノ酸配列ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号６０５）またはＰＫＫＩＲＹＳ（配列番号５９８）を含むまたはそのようなアミノ酸配列からなる。
【０００８】
別の態様において、本発明は、天然ＧＬＰ－１（７～３６）（配列番号２６０）のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性に比べて、約９分の１～約５３１分の１のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を有するＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドであって、最大で３個のアミノ酸残基の置換を有する、配列番号２６１～５５２および５５４～５６５からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号２６１～５５２および５５４～５６５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むまたはそのようなアミノ酸配列からなるＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドに関する。
【０００９】
一実施形態において、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドがその単離された形態において存在する場合および／またはＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドが融合分子の部分である場合、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドは、天然ＧＬＰ－１（７～３６）（配列番号２６０）のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性に比べて、約９分の１～約５３１分の１のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を有する。
【００１０】
一実施形態において、ＧＬＰ－１Ｒアゴニストペプチドは、天然ＧＬＰ－１（７～３６）のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性に比べて、約９分の１～約４８２分の１（もしくは約９．４４９分の１～約４８２．３９６分の１）または約９分の１～約３１９分の１（もしくは約９．４４９分の１～約３１９．３１１分の１）または約９分の１～約１２１分の１（もしくは約９．４４９分の１～約１２１．１８９分の１）のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を有する。
（【００１１】以降は省略されています）

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