特許ウォッチ

公開番号2025081424
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-27
出願番号2025021240,2020573366
出願日2025-02-13,2019-07-10
発明の名称CD38およびTGF-ベータを標的とする、がんに対する組合せ療法
出願人サノフイ,SANOFI
代理人個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20250520BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】組合せがん療法を提供する。
【解決手段】本開示は、CD38およびTGF-βを標的とする組合せがん療法であって、これらの標的に特異的な抗体を使用する組合せがん療法に関する。療法に有用な組成物も提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
必要とするヒト患者におけるがんを処置する方法であって、それぞれ配列番号１５～２０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を有する抗ＣＤ３８抗体、ならびにそれぞれ配列番号５～１０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を有する抗ＴＧＦ－β抗体またはその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む前記方法。
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１３および１４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｈ
）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｌ
）を含み；抗ＴＧＦ－β抗体は、それぞれ配列番号３および４のアミノ酸配列を含むＶ
Ｈ
およびＶ
Ｌ
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１１および１２のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を有し；抗ＴＧＦ－β抗体は、それぞれ配列番号１および２のアミノ酸配列を含むＨＣおよびＬＣを有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
必要とするヒト患者におけるがんを処置する方法であって、患者に、抗ＣＤ３８抗体および抗ＴＧＦ－β抗体またはその抗原結合フラグメントを投与することを含む前記方法。
【請求項５】
抗ＣＤ３８抗体は：
ａ）それぞれ配列番号１５～２０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１－３およびＬＣＤＲ１－３を有するか；
ｂ）それぞれ配列番号１３および１４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｈ
）および軽鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｌ
）を有するか；または
ｃ）それぞれ配列番号１１および１２のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ）を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
抗ＴＧＦ－β抗体は：
ａ）それぞれ配列番号５～１０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１－３およびＬＣＤＲ１－３を有するか；
ｂ）それぞれ配列番号３および４のアミノ酸配列を含むＶ
Ｈ
およびＶ
Ｌ
を有するか；または
ｃ）それぞれ配列番号１および２のアミノ酸配列を含むＨＣおよびＬＣを有する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
抗ＣＤ３８抗体はヒトＩｇＧ
１
Ｆｃ領域を含むおよび抗ＴＧＦ－β抗体はヒトＩｇＧ
４
Ｆｃ領域を含む、請求項１、２、または４～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
必要とするヒト患者における多発性骨髄腫を処置する方法であって、配列番号１３の重鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｈ
）アミノ酸配列および配列番号１４の軽鎖可変ドメイン（Ｖ
Ｌ
）アミノ酸配列を含む抗ＣＤ３８抗体、ならびに配列番号３のＶ
Ｈ
アミノ酸配列および配列番号４のＶ
Ｌ
アミノ酸配列を含む抗ＴＧＦ－β抗体を患者に投与することを含む前記方法。
【請求項９】
必要とするヒト患者における多発性骨髄腫を処置する方法であって、配列番号１１の重鎖（ＨＣ）アミノ酸配列および配列番号１２の軽鎖（ＬＣ）アミノ酸配列を含む抗ＣＤ３８抗体、ならびに配列番号１のＨＣアミノ酸配列および配列番号２のＬＣアミノ酸配列を含む抗ＴＧＦ－β抗体を患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１０】
抗ＣＤ３８抗体および抗ＴＧＦ－β抗体またはフラグメントは、患者に逐次投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月１０日に出願された米国仮出願第６２／６９６，１９８号からの優先権を主張する。その出願の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
続きを表示（約 2,300 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されており、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる配列表を含有する。配列表の電子コピーは、２０１９年７月９日に作成され、０２２５４８＿ＷＯ０２５＿ＳＬ．ｔｘｔと称し、５２，４２８バイトのサイズである。
【背景技術】
【０００３】
トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－β）は、多様な生物学的プロセス、例えば、細胞外マトリックス形成、創傷治癒、胚発生、骨発生、造血、免疫および炎症応答、ならびに悪性転換を制御するサイトカインである。ＴＧＦ－βの脱制御は、病理学的な状態、例えば、出生時欠損、がん、慢性炎症、ならびに自己免疫性および線維性疾患をもたらす。
【０００４】
ＴＧＦ－βは、３つの公知のアイソフォームＴＧＦ－β１、２、および３を有する。３つのアイソフォームは、その機能が多面的であり、細胞および組織タイプにわたり異なるパターンで発現される。それらは、類似のインビトロ活性を有するが、特定の細胞タイプの個々のノックアウトは、同じ受容体に結合するとのそれらが共有する能力にもかかわらず、インビボでの役割が同一ではないことを示唆している（非特許文献１）。
【０００５】
ＴＧＦ－βがＴＧＦβＲＩＩに結合すると、受容体の構成的なキナーゼ活性がＴＧＦβＲＩをリン酸化および活性化し、これがＳＭＡＤ２／３をリン酸化して、ＳＭＡＤ４との相互作用を可能とし、これが次に核に局在化し、ＴＧＦ－β－応答性遺伝子の転写を開始する（同上）。この正規のシグナルカスケードに加えて、非古典的経路が、ｐ３８ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ＪＵＮ、ＪＮＫ、およびＮＦ－κＢを含む他の因子を通してシグナルを伝達する。ＴＧＦ－βシグナル伝達はまた、ＷＮＴ、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ、Ｎｏｔｃｈ、ＩＮＦ、ＴＮＦ，およびＲＡＳを含む他の経路によって調節されている。したがって、ＴＧＦ－βシグナル伝達の最終結果は、全てのこれらのシグナル伝達経路のクロストークであり、これが細胞の状態および環境を統合する（同上）。
【０００６】
ＣＤ３８は、４５ｋＤのＩＩ型膜貫通糖タンパク質であり、長いＣ末端細胞外ドメインおよび短いＮ末端細胞質ドメインを有する。ＣＤ３８タンパク質は、二機能性エクトエンザイムであり、ＮＡＤ
＋
の環状ＡＤＰ－リボース（ｃＡＤＰＲ）への変換を触媒し、またｃＡＤＰＲをＡＤＰ－リボースに加水分解する。個体発生の間、ＣＤ３８は、ＣＤ３４陽性のコミット幹細胞およびリンパ系、赤血球系および骨髄球系細胞の系列コミット前駆細胞に出現する。ＣＤ３８発現は、大部分はリンパ系系列に、様々な発現レベルで異なる段階のＴおよびＢ細胞発生に存続する。
【０００７】
ＣＤ３８は、多くの造血性悪性腫瘍および様々な造血性悪性腫瘍に由来する細胞株（非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ慢性リンパ球性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、ＢおよびＴ急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ヘアリーセル白血病（ＨＣＬ）
、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む）において上方制御される。他方、造血系の最も原始的な多能性幹細胞は、ＣＤ３８陰性である。造血性悪性腫瘍におけるＣＤ３８発現とその疾患進行との相関性は、ＣＤ３８を抗体療法のための魅力的な標的にする。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
Ａｋｈｕｒｓｔｅｔａｌ．、ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ１１（１０）：７９０～８１１（２０１２）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ＣＤ３８およびＴＧＦ－βを標的とする組合せ療法が本明細書において提供される。本発明者らは、抗ＴＧＦ－β抗体が、抗ＣＤ３８抗体の抗腫瘍効果を鈍らせるＴＧＦ－βの能力をブロックすることを見出した（例えば、ＴＧＦ－βは抗ＣＤ３８抗体のＮＫ細胞－媒介性ＡＤＣＣを阻害することができる）。抗体処置を含む、がんに対する現在利用可能な処置と比較して、本明細書において提供される組合せ療法は、優れた臨床的な効能を提供し得る。
【００１０】
したがって、ＣＤ３８に特異的に結合する剤の効能を、ＴＧＦ－βに特異的に結合する剤で強化する方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、患者に、ヒトＣＤ３８に特異的に結合する剤およびヒトＴＧＦ－βに特異的に結合する剤を投与することによって患者（例えば、ヒト患者）におけるがんを処置する方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ３８に特異的に結合する剤は、抗ＣＤ３８抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８陽性細胞をアポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、および／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によって殺傷する能力があり、ここで、アポトーシスによってＣＤ３８陽性細胞を殺傷することは、間質細胞または間質由来サイトカインの非存在下で起こり得る。いくつかの実施形態では、ヒトＴＧＦ－βに特異的に結合する剤は、パン特異的抗ＴＧＦ－β抗体またはその抗原結合フラグメントである。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許