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公開番号2025081791
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-28
出願番号2022061002
出願日2022-03-31
発明の名称がん送達用医薬組成物または免疫賦活用組成物
出願人日東電工株式会社,国立大学法人北海道大学
代理人個人,個人
主分類A61K 47/18 20170101AFI20250521BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本発明は、がん送達用医薬組成物または免疫賦活用組成物として有用な脂質ナノ粒子を提供することを課題とする。
【解決手段】下記の式(I)〔式(I)中、aは3～5の整数を示し;bは0又は1を示し;R¹及びR²はそれぞれ独立して下記一般式(A)(式(A)中、R¹¹及びR¹²はそれぞれ独立して、直鎖状又は分岐鎖状のC_1-15アルキル基を示し;cは0又は1を示し:vは4～12の整数を示す)で表される基を示し;Xは、下記一般式(B)(式(B)中、dは0～3の整数を示し;R³及びR⁴はそれぞれ独立にC_1-4アルキル基又はC_2-4アルケニル基を示すが、R³及びR⁴は互いに結合して5～7員非芳香族ヘテロ環を形成してもよい)で表される基又は5～7員非芳香族ヘテロ環基を示す〕で表されるpH感受性カチオン性脂質、その立体異性体または立体異性体の混合物、を含有する、がん送達用医薬組成物または免疫賦活用組成物。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記の式（Ｉ）：
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2025081791000178.jpg
11
115
〔式（Ｉ）中、ａは３～５の整数を示し；ｂは０又は１を示し；Ｒ
１
及びＲ
２
はそれぞれ独立して下記一般式（Ａ）：
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2025081791000179.jpg
10
115
（式（Ａ）中、Ｒ
１１
及びＲ
１２
はそれぞれ独立して、直鎖状又は分岐鎖状のＣ
１－１５
アルキル基を示し；ｃは０又は１を示し：ｖは４～１２の整数を示す）
で表される基を示し；Ｘは、下記一般式（Ｂ）：
JPEG
2025081791000180.jpg
10
77
（式（Ｂ）中、ｄは０～３の整数を示し；Ｒ
３
及びＲ
４
はそれぞれ独立にＣ
１－４
アルキル基又はＣ
２－４
アルケニル基（該Ｃ
１－４
アルキル基又はＣ
２－４
アルケニル基は、１個又は２個の水素原子がフェニル基に置換されていてもよい）を示すが、Ｒ
３
及びＲ
４
は互いに結合して５～７員非芳香族ヘテロ環（該環の１個又は２個の水素原子が、Ｃ
１－４
アルキル基又はＣ
２－４
アルケニル基に置換されていてもよい）を形成してもよい）
で表される基又は５～７員非芳香族ヘテロ環基（ただし、該基は炭素原子により(O-CO)b-に結合し、該環の１個又は２個の水素原子が、Ｃ
１－４
アルキル基又はＣ
２－４
アルケニル基に置換されていてもよい）を示す〕
で表されるｐＨ感受性カチオン性脂質、その立体異性体または立体異性体の混合物、
を含有する、がん送達用医薬組成物。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
（ｉ）ステロール又はステロール誘導体、
（ｉｉ）ポリアルキレングリコール修飾脂質、及び
（ｉｉｉ）緩衝剤
を含む請求項１に記載のがん送達用医薬組成物。
【請求項３】
前記ポリアルキレングリコール修飾脂質が、１，２－ジステアロイル－ｒａｃ－グリセロールメトキシポリエチレングリコール（ＤＳＧ－ＰＥＧ）を含む、請求項２に記載のがん送達用医薬組成物。
【請求項４】
前記ｐＨ感受性カチオン性脂質が、下記式で示される請求項１～３のいずれか一項に記載のがん送達用医薬組成物：
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2025081791000181.jpg
188
162
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2025081791000182.jpg
195
163
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2025081791000183.jpg
201
163
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2025081791000184.jpg
196
163
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2025081791000185.jpg
197
163
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2025081791000186.jpg
183
163
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125
163
【請求項５】
核酸を更に含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のがん送達用医薬組成物。
【請求項６】
前記核酸が、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、アプタマー及びプラスミドＤＮＡからならなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項５に記載のがん送達用医薬組成物。
【請求項７】
脂質ナノ粒子の懸濁液である、請求項１～６のいずれか一項に記載のがん送達用医薬組成物。
【請求項８】
２５℃においてｐＨ６．８～ｐＨ８．０である、請求項７に記載のがん送達用医薬組成物。
【請求項９】
１重量％～２０重量％の二糖を含む、請求項７又は８に記載のがん送達用医薬組成物。
【請求項１０】
脂質ナノ粒子の凍結乾燥製剤である、請求項１～６のいずれか一項に記載のがん送達用医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明はがん送達用医薬組成物または免疫賦活用組成物として有用な脂質ナノ粒子に関する。
続きを表示（約 3,200 文字）【背景技術】
【０００２】
脂溶性薬物や、ｓｉＲＮＡ（short interfering RNA）、ｍＲＮＡ等の核酸を封入し、標的細胞へ送達するためのキャリアとして、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）が利用されている。例えば、ｓｉＲＮＡなどの核酸を効率的に標的細胞内へ送達するためのキャリアとなる脂質ナノ粒子として、生理的ｐＨでは電気的に中性であり、エンドソームなどの弱酸性ｐＨ環境下ではカチオン性に変化するｐＨ感受性カチオン性脂質を構成脂質として含む脂質ナノ粒子が報告されている（特許文献１及び非特許文献１）。
【０００３】
ｐＨ感受性カチオン性脂質としては、例えば、Jayaramanらは、ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡを開発し、マウス肝臓における第７因子（Ｆ７）ノックダウンにおいてＥＤ
５０
で０．００５ｍｇｓｉＲＮＡ／ｋｇを達成した（非特許文献２）。本発明者らもこれまでに独自のｐＨ感受性カチオン性脂質ＹＳＫ０５及びＹＳＫ１３－Ｃ３を開発しており、Ｆ７ノックダウンにおけるＥＤ
５０
としてそれぞれ０．０６、０．０１５ｍｇｓｉＲＮＡ／ｋｇを達成している（非特許文献３～５）。また、Maierらは、ＭＣ３－ＤＭＡに生分解性を付与したＬ３１９を開発し、ＥＤ
５０
で０．０１ｍｇｓｉＲＮＡ／ｋｇと高い安全性の両立について報告している（非特許文献６～８）。しかしながら、これらのｐＨ感受性カチオン性脂質を含む脂質ナノ粒子のエンドソーム脱出効率は、未だ数％程度に過ぎないことが明らかにされており（非特許文献９）、バイオアベイラビリティを更に向上させることが可能な技術の開発が望まれている。
【０００４】
さらに、Dongらは、ハイスループットスクリーニングを通して独自の脂質様物質ｃＫＫ－Ｅ１２を見出し、Ｆ７ノックダウンにおいてＥＤ
５０
で０．００２ｍｇｓｉＲＮＡ／ｋｇを達成した（非特許文献１０）。当該技術は、活性の面では文献上最も優れているが、高投与量における毒性や脂質の生分解性等の安全面における知見はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
国際公開第２０１８／２３０７１０号
国際公開第２０１８／１９０４２３号
【非特許文献】
【０００６】
Sato et al., Journal of Controlled Release, 2019, vol.295, p.140-152.
Jayaraman et al., Angewandte Chemie International Edition, 2012, vol.51, p.8529-8533.
Watanabe et al., Scientific Reports, 2014, 4:4750, DOI: 10.1038/srep04750.
Yamamoto et al., Journal of Hepatology, 2016, vol.64, p.547-555.
Sato et al., Molecular Therapy, 2016, vol.24, p.788-795.
Maier et al., Molecular Therapy, 2013, vol.21(8), p.1570-1578.
Wittrup et al., Nature Biotechnology, 2015, vol.33(8), p.870-876.
Xu et al., Molecular Pharmaceutics, 2014, vol.11, p.1424-1434.
Gilleron et al., Nature Biotechnology, 2013, vol.31(7), p.638-646.
Dong, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2014, vol.111(11), p.3955-3960.
Leung et al.，Journal of Physical Chemistry C Nanomater Interfaces，2012，vol.116(34)，p.18440-18450.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、がん送達用医薬組成物または免疫賦活用組成物として有用な脂質ナノ粒子を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、分岐鎖型の炭化水素鎖を備えるｐＨ感受性カチオン性脂質を構成脂質として含む脂質ナノ粒子が、がん送達用医薬組成物または免疫賦活用組成物として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の脂質ナノ粒子を提供するものである。
［１－１］下記の式（Ｉ）：
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11
115
〔式（Ｉ）中、ａは３～５の整数を示し；ｂは０又は１を示し；Ｒ
１
及びＲ
２
はそれぞれ独立して下記一般式（Ａ）：
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2025081791000002.jpg
10
115
（式（Ａ）中、Ｒ
１１
及びＲ
１２
はそれぞれ独立して、直鎖状又は分岐鎖状のＣ
５－１５
アルキル基を示し；ｃは０又は１を示し：ｖは４～１２の整数を示す）
で表される基を示し；Ｘは、下記一般式（Ｂ）：
JPEG
2025081791000003.jpg
10
77
（式（Ｂ）中、ｄは０～３の整数を示し；Ｒ
３
及びＲ
４
はそれぞれ独立にＣ
１－４
アルキル基又はＣ
２－４
アルケニル基（該Ｃ
１－４
アルキル基又はＣ
２－４
アルケニル基は、１個又は２個の水素原子がフェニル基に置換されていてもよい）を示すが、Ｒ
３
及びＲ
４
は互いに結合して５～７員非芳香族ヘテロ環（該環の１個又は２個の水素原子が、Ｃ
１－４
アルキル基又はＣ
２－４
アルケニル基に置換されていてもよい）を形成してもよい）で表される基又は５～７員非芳香族ヘテロ環基（ただし、該基は炭素原子により(O-CO)b-に結合し、該環の１個又は２個の水素原子が、Ｃ
１－４
アルキル基又はＣ
２－４
アルケニル基に置換されていてもよい）を示す〕
で表されるｐＨ感受性カチオン性脂質を含有する、脂質ナノ粒子。
【００１０】
［１－２］さらに、ステロール及びポリアルキレングリコール修飾脂質を含有している、前記［１－１］の脂質ナノ粒子。
［１－３］核酸を含有する、前記［１－１］又は［１－２］の脂質ナノ粒子。
［１－４］前記核酸が、ｓｉＲＮＡである、前記［１－３］の脂質ナノ粒子。
［１－５］前記核酸が、ｍＲＮＡ又はプラスミドＤＮＡである、前記［１－３］の脂質ナノ粒子。
（【００１１】以降は省略されています）

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