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公開番号2025013513
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-24
出願番号2024194079,2023040313
出願日2024-11-06,2019-05-21
発明の名称APOL1発現のモジュレーター
出願人アイオニス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド,IONIS PHARMACEUTICALS,INC.
代理人個人,個人,個人
主分類C12N 15/113 20100101AFI20250117BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】APOL1に関連する疾患の治療、予防、又は改善。
【解決手段】本実施形態は、APOL1に関連する疾患の治療、予防、又は改善に有用であり得る、APOL1発現の阻害に有用な方法、化合物、及び組成物を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
配列番号１３～１９４１の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１又は少なくとも１２個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、８～８０個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
８～８０個のヌクレオシド長であり、配列番号１３～１９４１の核酸塩基配列のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項３】
配列番号１３～１９４１のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項４】
配列番号２の核酸塩基配列を有するＡＰＯＬ１核酸の核酸塩基５８４９～５９０７、５８５３～５８６９、５８５５～５８７３、８１４５～８１８０、８１６８～８２１６、８３０６～８３２１、８３２０～８３３８、８７２３～８８４７、８７４３～８７６０、８８２９～８８４７、８７５５～８８４０、１４３４２～１４３９０、及び１４３４２～１４３７０の等しい長さの一部と相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する、８～８０個の結合ヌクレオシド長の修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号２と相補的である、化合物。
【請求項５】
配列番号２のヌクレオシド５８５４～５８６９、５８５５～５８７０、８１６４～８１７９、８３０６～８３２１、８３２１～８３３６、８７４４～８７５９、８８２９～８８４４、又は１４３４２～１４３５７内の相補的な８～８０個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項６】
配列番号１１６４、１３、７６、８１、１０９５、１３２６、１７３０、及び１９２５のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項７】
配列番号１１６４、１３、７６、８１、１０９５、１３２６、１７３０、及び１９２５のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する、８～８０個の結合ヌクレオシド長である修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項８】
前記オリゴヌクレオチドは、配列番号１に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％相補的である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも１個の修飾糖、及び少なくとも１個の修飾核酸塩基から選択される少なくとも１個の修飾を含む、請求項１～８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項９に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、電子形式の配列表とともに出願されている。配列表は、２０１９年５月２０日に作成された４６５ｋｂサイズの２００７７９－ＷＯ－ＰＣＴ－ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇＵｐｄａｔｅｄ．ｔｘｔという名称のファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,800 文字）【０００２】
本実施形態は、ＡＰＯＬ１に関連する疾患の治療、予防、又は改善に有用であり得る、ＡＰＯＬ１（アポリポタンパク質Ｌ、１）発現の阻害、及び特定の例において細胞又は動物中のＡＰＯＬ１タンパク質の量の低減に有用な方法、化合物、及び組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
末期腎疾患（ＥＳＫＤ）は、米国において５０万人超の個体を冒している。米国において、アフリカ系祖先の個体がＥＳＫＤを発症する見込みは、他の民族祖先の患者の間で観察されるものの約２倍である（非特許文献１；非特許文献２）。大多数の腎疾患のための規定の治療法は存在しない。抗高血圧及び抗炎症治療は、一部のタイプの慢性腎疾患（ＣＫＤ）についての一部の患者において進行を減速させ、症状を低減させることが見出されているが、それらは疾患寛解ももたらさず、疾患進行を完全に停止させることもない。
【０００４】
近年のデータは、アフリカ系祖先の患者の間のＡＰＯＬ１の最後のエクソン中の２つの一般的なバリアント（Ｇ１及びＧ２）及びＣＫＤの発症リスク増加の関連を示唆している（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。２０１３年の研究において、ＡＰＯＬ１中のＧ１及びＧ２リスクバリアントは、糖尿病状態にかかわらず、他の民族祖先群と比較してアフリカ系祖先の患者において観察されるＥＳＫＤの高い割合及びＣＫＤの進行に関連付けられた（非特許文献８）。アフリカ系祖先の対象の約５０％がＡＰＯＬ１中の１個のリスクアレルを担持する一方、アフリカ系祖先の対象の約１３％（約５００万人の個体）がＡＰＯＬ１中の２つのリスクアレルを担持し、そのかなりの割合がＡＰＯＬ１関連ＣＫＤを発症する。２つのＡＰＯＬ１リスクアレルを有するアフリカ系祖先の対象における研究は、多くの形態の腎疾患、例として、限定されるものではないが、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）（ＯＲ＝１０．５）、高血圧に起因するＥＳＫＤ（ＯＲ＝７．３）、ＨＩＶ関連腎症（ＨＩＶＡＮ）（ＯＲ＝２９）、鎌状赤血球腎症（ＯＲ＝３．４）及び膜性ループス腎症（ＯＲ＝５．４）の発症についての増加したオッズ比を実証している（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
ＭｃＣｌｅｌｌａｎＷ．ｅｔａｌ．Ａｍ．Ｊ．ＫｉｄｎｅｙＤｉｓ．１９８８．１２：２８５－２９０
ＣｏｗｉｅＣＣ．ｅｔａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８９．３２１：１０７４－１０７９
ＫａｏＷＨｅｔａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２００８．４０：１１８５－１１９２
ＬｉｐｋｏｗｉｔｚＭＳｅｔａｌ．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ．２０１３．８３：１１４－１２０
ＧｅｎｏｖｅｓｅＧ．ｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１０．３２９：８４１－８４５
Ｔｚｕｒｅｔａｌ．ＨｕｍＧｅｎｅｔ．２０１０
Ｋｏｐｐｅｔａｌ．ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ．２０１１
ＰａｒｓａＡｅｔａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１３．３６９：２１８３－２１９６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書に提供される特定の実施形態は、ＡＰＯＬ１ｍＲＮＡの量又は活性を低減させるため、及び特定実施形態において、細胞又は動物中のＡＰＯＬ１タンパク質の量を低減させるための化合物及び方法である。特定の実施形態において、動物は、ＡＰＯＬ１関連腎症、例として、例えば、ＨＩＶ関連腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、虚脱性腎症（ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、鎌状赤血球腎症、動脈腎硬化症（ａｒｔｅｒｉｏｎｅｐｈｒｏ－ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、ループス腎炎、高血圧関連腎症、及び他の形態のＡＰＯＬ１関連タンパク質尿疾患を有する。特定の実施形態において、疾患は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）である。特定の実施形態において、疾患は、ＣＫＤである。特定の実施形態において、疾患は、動脈腎硬化症である。特定の実施形態において、疾患は、ループス腎炎である。特定の実施形態において、疾患は、高血圧に起因するＣＫＤである。特定の実施形態において、疾患は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）である。特定の実施形態において、疾患は、ＨＩＶ関連腎症である。特定の実施形態において、疾患は、鎌状赤血球腎症である。特定の実施形態において、疾患は、膜性ループス腎症である。
【０００７】
本明細書に提供される特定の実施形態は、ＡＰＯＬ１関連タンパク質尿の治療、予防、改善又はその進行の減速に有用であり得る、ＡＰＯＬ１発現の阻害に有用な強力で忍容可能な化合物及び組成物を対象とする。本明細書に提供される特定の実施形態は、公的に開示されている化合物よりも強力であるか、又は大きい治療価値を有する化合物及び組成物を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
上記の概要及び以下の詳細な説明の両方は、例示的及び説明的なものにすぎず、特許請求される実施形態を限定するものではないことを理解すべきである。本明細書において、単数形の使用は、別途具体的に記述されない限り、複数形を含む。本明細書において使用される「又は」の使用は、別途記述されない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含んでいる」並びに他の形態、例えば「含む」及び「含まれる」の使用は限定的ではない。
【０００９】
本明細書において使用されるセクションの見出しは、構成目的のものにすぎず、記載される主題を限定するものと解釈すべきではない。本出願において引用される全ての文献又は文献の一部、例として、限定されるものではないが、特許、特許出願、論説、書籍、論文、並びにＧｅｎＢａｎｋ及びＮＣＢＩリファレンス配列記録は、参照により、本明細書において考察される文献の一部について及び全体として本明細書に明示的に組み込まれる。
【００１０】
本明細書に収載される実施例におけるそれぞれの配列番号に記載される配列は、糖部分、ヌクレオシド間結合、又は核酸塩基へのいかなる修飾からも独立していることが理解される。したがって、配列番号により定義される化合物は、独立して、糖部分、ヌクレオシド間結合、又は核酸塩基への１個以上の修飾を含み得る。ＩＯＮ／ＩＳＩＳ番号により記載される化合物は、核酸塩基配列、化学修飾、及びモチーフの組合せを示す。
（【００１１】以降は省略されています）

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