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公開番号
2025010484
公報種別
公開特許公報(A)
公開日
2025-01-21
出願番号
2024068545
出願日
2024-04-19
発明の名称
核酸の部位特異的アシル修飾剤
出願人
学校法人君が淵学園
代理人
個人
主分類
C12N
15/11 20060101AFI20250110BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約
【課題】核酸配列中の所望の位置に、アシル修飾を部位特異的に導入する技術の提供。
【解決手段】核酸配列中の標的核酸にアシル基修飾が可能な反応性核酸プローブであって、反応性核酸プローブは、下記式で表され、
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N
1
、N
2
は、核酸配列(部分的に修飾されている核酸配列を含む)で表され、Xは、例えば下記式で表され、
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025010484000040.jpg</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">41</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">170</com:WidthMeasure> </com:Image>
Y
1
は、H、OH、OCH
3
のいずれかから選択され、R
1
は、直鎖又は分岐であって、飽和又は不飽和のアルキル鎖である、反応性核酸プローブ。
【選択図】図2
特許請求の範囲
【請求項1】
核酸配列中の所望の位置にアシル基修飾が可能な反応性核酸プローブであって、
反応性核酸プローブは、下記化1で表され
JPEG
2025010484000030.jpg
11
150
N
1
、N
2
は、核酸配列(部分的に修飾されている核酸配列を含む)で表され、
Xは、下記化2又は化3で表され、
JPEG
2025010484000031.jpg
41
170
JPEG
2025010484000032.jpg
41
170
Y
1
、Y
2
は、H、OH、OCH
3
のいずれかから選択され、
R
1
、R
2
は、直鎖又は分岐であって、飽和又は不飽和のアルキル鎖である、
反応性核酸プローブ。
続きを表示(約 950 文字)
【請求項2】
アルキル鎖が、炭素数1から10のアルキル鎖である請求項1に記載の反応性核酸プローブ。
【請求項3】
核酸配列における部分的な修飾が、2’-F、2’-OCH
3
、LNAである請求項1に記載の反応性核酸プローブ。
【請求項4】
請求項1から3のいずれかに記載の反応性核酸プローブと、
これと相補的な核酸配列又はこれを含む核酸配列を、アシル基修飾する核酸のアシル修飾方法。
【請求項5】
下記化1の反応性核酸プローブと、
JPEG
2025010484000033.jpg
11
150
下記化4で表される核酸配列であって、
化4は、化1に対して相補的な核酸配列、又はこれを含む核酸配列であり、
JPEG
2025010484000034.jpg
11
150
化1と化4を反応させることにより、
X’に対して、アシル基修飾を行う、請求項4に記載のアシル基修飾方法。
【請求項6】
下記化5で表される核酸配列(部分的に修飾されている核酸配列を含む)であって、
JPEG
2025010484000035.jpg
11
150
Zは、下記化6又は化7で表され、
(Y
1
、Y
2
は、H、OH、OCH
3
のいずれかから選択される)
JPEG
2025010484000036.jpg
41
170
JPEG
2025010484000037.jpg
41
170
前記化5の核酸配列と、下記化8で表される化合物を反応させ、
(R
1
、R
2
は、直鎖又は分岐であって、飽和又は不飽和のアルキル鎖である)
JPEG
2025010484000038.jpg
20
170
請求項1に記載の反応性核酸プローブを製造する反応性核酸プローブの製造方法。
発明の詳細な説明
【技術分野】
【0001】
本発明は、核酸の部位特異的アシル修飾剤に関する。
続きを表示(約 2,400 文字)
【背景技術】
【0002】
アンチセンス薬、siRNA薬及びmRNAワクチン等の核酸医薬品、または生化学実験で使用される核酸試薬類は、生体内及び細胞内での分解を抑制する目的や、ラベル化による生体内での核酸検出等の目的で、天然修飾や人工修飾を含む、様々な化学修飾が施されている。
すなわち、核酸は、目的に応じた化学的修飾を施すことにより、有用性を向上させることが可能となる。そのため、核酸の部位特異的化学修飾法の開発が望まれており、種々の技術が開示されている(非特許文献1から3)。
【0003】
非特許文献1では、4位アミノ基のアセチル修飾型CTP (ac4CTP)を用いた転写合成により、シトシンのアセチル修飾を含むmRNAの合成が報告されている。
非特許文献2では、4位アミノ基のアセチル修飾シトシン(ac4C)を含むオリゴ核酸の位置特異的化学合成法が報告されている。
【0004】
また、非特許文献3及び特許文献1では、標的核酸に対して相補的な反応性核酸プローブを用いることで、特定の化学修飾を標的選択的に導入する方法が報告されている。
核酸の標的位置への特異的な化学修飾の導入は技術的制限が多く、一部の構造に限られているが、非特許文献3及び特許文献1では、核酸の標的シトシンに対して、nitrosyl基、2-vinyliden-1,3-diketo基、pyridinyl-keto vinyl基の修飾法、核酸の標的アデニンに対して、pyridinyl-keto vinyl基の修飾法が開示されている。また、アセチル基修飾に関しては、核酸の糖部2’位水酸基への修飾法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
特開2020-162476号公報
【非特許文献】
【0006】
Sinclair, W. R., 外9名, “Profiling Cytidine Acetylation with Specific Affinity and Reactivity”, ACS Chemical Biology, 2017年, 12, 2922 - 2926.
Bartee, D., 外2名., “Site-Specific Synthesis of N4 - Acetylcytidine in RNA Reveals Physiological Duplex Stabilization”, Journal of the American Chemical Society, 2022年, 144, 3487 - 3496.
Sasaki, S., “Development of Novel Functional Molecules Targeting DNA and RNA”, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2019年, 67, 505 - 518.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
先行技術における核酸のアセチル基修飾は、過剰量のアセチル化剤が必要なものや、非特異的修飾に限られている点において課題を有する。
また、非特許文献2の手法では、核酸の合成段階にてアセチル修飾構造を組み込む必要があるため、合成済みの核酸あるいは天然由来の核酸を修飾することができないという課題を有する。さらに、非特許文献2の手法は、固相合成法を基本とするため、長鎖核酸の合成に制限がある点についても課題を有するものである。
このように、核酸配列に対しアシル修飾を部位特異的に望みの位置に導入する技術は未確立であった。
【0008】
上記事情を背景として、本発明では、核酸配列の所望の位置に、アシル修飾を部位特異的に導入する技術の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
発明者は、鋭意研究の結果、グアニン又はチミヂンに、所定の構造を有する反応性アシル基を導入することで、標的となる核酸塩基にアシル基修飾を可能とするアシル基供与核酸プローブに想到し、発明を完成させたものである。
【0010】
本発明は、以下の構成からなる。
[1]核酸配列中の標的位置にアシル基修飾が可能な反応性核酸プローブであって、
反応性核酸プローブは、下記化1で表され
JPEG
2025010484000002.jpg
11
150
N
1
、N
2
は、核酸配列(部分的に修飾されている核酸配列を含む)で表され、
Xは、下記化2又は化3で表され、
JPEG
2025010484000003.jpg
41
170
JPEG
2025010484000004.jpg
41
170
Y
1
、Y
2
は、H、OH、OCH
3
のいずれかから選択され、
R
1
、R
2
は、直鎖又は分岐であって、飽和又は不飽和のアルキル鎖である、
反応性核酸プローブ。
[2]アルキル鎖が、炭素数1から10のアルキル鎖である[1]に記載の反応性核酸プローブ。
[3]核酸配列における部分的な修飾が、2’-F、2’ -OCH
3
、LNAである[1]に記載の反応性核酸プローブ。
(【0011】以降は省略されています)
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