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公開番号2025060778
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-10
出願番号2024226326,2022072338
出願日2024-12-23,2017-07-11
発明の名称C7、C12、およびC16置換神経刺激性ステロイドおよびそれらの使用方法
出願人セージセラピューティクス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07J 41/00 20060101AFI20250403BHJP(有機化学)
要約【課題】脳の興奮性に対する調節物質、ならびにCNS関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された神経刺激性ステロイドおよびそれらの使用方法を提供する。
【解決手段】下記構造を有するC7、C12、およびC16置換神経刺激性ステロイド、およびまたはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
脳の興奮性。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国出願第６２／３６０，８８７号（２０１６年７月１１日出願）、および米国出願第６２／３６０，８８４号（２０１６年７月１１日出願）、および米国出願第６２／３６０，８７６号（２０１６年７月１１日出願）に対する優先権を主張する。これらの米国出願は、本明細書中に参考として援用される。
続きを表示（約 4,000 文字）【背景技術】
【０００２】
背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ－７０ｍＶという電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透膜を横断するイオン（Ｋ
＋
、Ｎａ
＋
、Ｃｌ
－
、有機アニオン）バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極（－７０ｍＶから－５０ｍＶへの電位の変化）を引き起こす。この作用は、Ｎａ
＋
イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
【０００３】
ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるＧＡＢＡによって媒介される。脳内の最大４０％のニューロンが、ＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性および覚醒レベルは低下する。
【０００４】
ＧＲＣは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用するかまたはＧＡＢＡの作用を増強する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、ＧＲＣは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激性ステロイドとの相互作用のための少なくとも１つの別個の部位を含むと示唆されている。例えば、Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７－３５６を参照のこと。
【０００５】
神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α－ヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オンおよび３□□－２１－ジヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ
，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３２：１００４－１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７））。
【０００６】
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された神経刺激性ステロイドが必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７－３５６
Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３２：１００４－１００７（１９８６）
Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は、ある特定の実施形態において、例えば、ＧＡＢＡ
Ａ
レセプターに正または負の様式で作用する（ｅｆｆｅｃｔ）ＧＡＢＡ調節因子として作用する。そのような化合物は、ＧＡＢＡ
Ａ
レセプターを調節する能力によって媒介されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性の調節因子として、ＣＮＳ活性を有すると予想される。
【０００９】
従って、別の局面において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、または式（ＩＸ）の化合物）を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、このＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、ならびに耳鳴からなる群より選択される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。特定の実施形態において、この化合物は、慢性的に投与される。特定の実施形態において、この化合物は、例えば、連続的な静脈内注入によって連続投与される。
【００１０】
１つの局面において、本明細書において提供されるのは、
式（Ｉ）：
TIFF
2025060778000001.tif
54
69
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において、
TIFF
2025060778000002.tif
4
8
は、原子価が許容する限り、単結合または二重結合を表し；
Ｒ
２
、Ｒ
４
、Ｒ
６
、Ｒ
１１ａ
、およびＲ
１１ｂ
の各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ
Ａ１
、－ＳＲ
Ａ１
、－Ｎ（Ｒ
Ａ１
）
２
、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ
Ａ１
、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ
Ａ１
、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ
Ａ２
、－ＳＯ
２
Ｒ
Ａ２
、または－Ｓ（＝Ｏ）
２
ＯＲ
Ａ１
であり、ここでＲ
Ａ１
の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲ
Ａ１
基が結合して複素環式環またはヘテロアリール環を形成し；Ｒ
Ａ２
は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；またはＲ
１１ａ
およびＲ
１１ｂ
は一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ
３
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ
５
は、存在しないか、または水素であり；
TIFF
2025060778000003.tif
5
14
は、単結合または二重結合を表し、ここで、部位での
TIFF
2025060778000004.tif
5
14
の一方が二重結合である場合、他方の
TIFF
2025060778000005.tif
5
14
は単結合であり；
TIFF
2025060778000006.tif
5
14
の両方が単結合である場合、Ｒ
５
は水素であり；
TIFF
2025060778000007.tif
5
14
の一方が二重結合である場合、Ｒ
５
は存在せず；
Ｒ
１７
は、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ
Ｂ１
、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ
２
Ｒ
Ｂ１
、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ
２
ＣＨ
２
Ｒ
Ｂ１
であり、ここでＲ
Ｂ１
は、水素、－ＯＨ、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ
（【００１１】以降は省略されています）

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