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公開番号2025083072
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-30
出願番号2023196744
出願日2023-11-20
発明の名称ボルチオキセチンの製造方法
出願人金剛化学株式会社
代理人個人
主分類C07D 295/096 20060101AFI20250523BHJP(有機化学)
要約【課題】高品質なボルチオキセチンを効率的に製造する方法を提供することを目的とする。具体的には、不純物VOR-PPの生成量が少なく、かつ反応が速いボルチオキセチンの製造方法を提供することを目的とする。
【解決手段】 1-ブロモ-2-ヨードベンゼン、2,4-ジメチルベンゼンチオール、及びピペラジンを、溶媒中で、塩基、パラジウム試薬、及びtol-BINAPもしくはxyl-BINAPの存在下、反応温度60℃～120℃で反応させる工程を含む、ボルチオキセチンの製造方法。
【選択図】なし

特許請求の範囲【請求項１】
下記式（１）
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で示されるボルチオキセチンを製造する方法であって、下記式（２）
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で示される１－ブロモ－２－ヨードベンゼン、下記式（３）
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で示される２，４－ジメチルベンゼンチオール、及び下記式（４）
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29
で示されるピペラジンを、溶媒中、塩基、パラジウム試薬、及び下記式（５）
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51
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で示される２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ）存在の下、反応温度６０℃～１２０℃で反応させる工程を含む方法。
続きを表示（約 930 文字）【請求項２】
溶媒が、トルエンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基が、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
パラジウム試薬が、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
溶媒が、トルエン、塩基が、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、かつパラジウム試薬が、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
２，４－ジメチルベンゼンチオールに対し、１－ブロモ－２－ヨードベンゼン０．９～１．１当量とピペラジン５～８当量を、トルエン中で、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド３～６当量、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム０．０５～０．２ｍｏｌ％、及びｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ０．１～０．８ｍｏｌ％の下で、反応温度８５℃～１０５℃で反応させる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ボルチオキセチンを製造する方法であって、
１－ブロモ－２－ヨードベンゼン、２，４－ジメチルベンゼンチオール、及びピペラジンを溶媒中、塩基、パラジウム試薬、及び下記式（６）
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49
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で示される２，２’－ビス（ジ－３，５－キシリルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（ｘｙｌ－ＢＩＮＡＰ）存在の下、反応温度６０℃～１２０℃で反応させる工程を含む方法。
【請求項８】
溶媒がトルエンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
塩基がナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
パラジウム試薬が、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムである、請求項７に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ症状治療に有用なボルチオキセチンの工業的製造法に関する。
続きを表示（約 2,600 文字）【背景技術】
【０００２】
下記式（１）
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で示されるボルチオキセチンは、セロトニン再取り込み阻害作用及びセロトニン受容体調節作用を持つ抗うつ薬であり（非特許文献１）、これに関連した製造方法が報告されている。
【０００３】
例えば、特許文献１において、１－ブロモ－２－ヨードベンゼン、２，４－ジメチルベンゼンチオール及びピペラジンを溶媒中、塩基、及びパラジウム触媒（パラジウム試薬とホスフィン配位子である（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチレン（以降、「ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ」と称す））の存在下で反応させるボルチオキセチンの製造方法が報告されている。この方法は、１－ブロモ－２－ヨードベンゼンと２，４－ジメチルベンゼンチオールを縮合して１－（２－ブロモフェニルスルファニル）－２，４－ジメチルベンゼン（以降、「ブロモ中間体」と称す）（７）へ変換する第一反応と、ブロモ中間体とピペラジンを縮合しボルチオキセチンへ変換する第二反応とからなる。
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【０００４】
ｒａｃ－ＢＩＮＡＰを用いると、第一反応及び第二反応のいずれの反応に対しても促進効果を有するため、第一反応が完了した後にブロモ中間体を単離することなく、連続して第二反応の原料であるピペラジンを追加して反応させる、いわゆるワンポット反応が可能である。さらに興味深いことに、第一反応の反応速度は第二反応の反応速度よりも速いため、第二反応の原料であるピペラジンを予め添加して反応させても、ボルチオキセチンを主生成物として与える。このため、この方法はボルチオキセチンの工業的製造法としての利用が期待できる。
【０００５】
一方、医薬品中に含まれる不純物を低減することは、患者保護において非常に重要である。特許文献１に記載されているｒａｃ－ＢＩＮＡＰを用いる方法は多くの不純物を副生し、特にボルチオキセチンから除去が困難な下記式（８）
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で示される１－［２－（２，４－ジメチルフェニルチオ）フェニル］－４－［２－（１－ピペラジニル）フェニル］ピペラジン（以降、「ＶＯＲ－ＰＰ」と称す）を多く副生するという欠点がある。そのため特許文献２において、このＶＯＲ－ＰＰをボルチオキセチン中から除去するためには、得られたボルチオキセチンを臭化水素酸塩として単離し、ボルチオキセチン臭化水素酸塩イソプロパノール和物に変換し、再びボルチオキセチン臭化水素酸塩へ戻す操作が必要であると記載されている。ボルチオキセチンは臭化水素酸塩として製剤化されるため、溶媒和物として精製するこの方法は一見、合理的である。しかし、イソプロパノールと臭化水素酸を混合加熱するこの方法では、変異原性や生殖毒性を有すると報告されている２－ブロモプロパンが副生するため、医薬品の製造方法としては好ましくない。
【０００６】
ＶＯＲ－ＰＰについて、例えば、特許文献２の実施例７には以下の記載がある。すなわち、１－ブロモ－２－ヨードベンゼン、２，４－ジメチルベンゼンチオール及びピペラジンをトルエン溶媒下、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと０．４ｍｏｌ％のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよび０．８ｍｏｌ％のｒａｃ－ＢＩＮＡＰ存在下で反応するとき、反応は５時間で完了するが、一般的な後処理を実施して得た生成物は、ＶＯＲ－ＰＰを０．６４％含むと記載されている。また、特許文献３の実施例４には、１－ブロモ－２－ヨードベンゼン、２，４－ジメチルベンゼンチオール及びピペラジンを、トルエン溶媒下、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと０．４ｍｏｌ％のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよび０．８ｍｏｌ％のｒａｃ－ＢＩＮＡＰ存在下で反応するとき、反応は６時間で完了するが、一般的な後処理を実施して得た生成物は、ＶＯＲ－ＰＰを１．１％含むと記載されている。ｒａｃ－ＢＩＮＡＰを配位子として用いるパラジウム触媒存在下で反応させる方法では、ＶＯＲ－ＰＰは０．５～４．８％生成すると、特許文献３（段落番号０００８）にて総評されている。
【０００７】
ＶＯＲ－ＰＰの生成を回避したボルチオキセチンの製造方法が特許文献３に記載されている。これは、２－ブロモベンゼンチオール、２，４－ジメチルヨードベンゼン及びピペラジンを溶媒中、塩基、パラジウム試薬、およびｒａｃ－ＢＩＮＡＰ存在下、ワンポットで反応させる方法であり、特許文献１に記載された方法と比較して不純物の副生が少なく、特にＶＯＲ－ＰＰを副生しないため、特許文献２に記載されたボルチオキセチンをイソプロパノール溶媒和物へ変換する煩わしい精製操作は不要と記載されている。
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【０００８】
本発明者らは、特許文献３で報告された方法の有用性を確かめるために、同文献の実施例１の再現実験を実施した。確かに反応ではＶＯＲ－ＰＰは副生せず、高収率でボルチオキセチンを得ることができた。しかし、一般的な後処理を実施して得た生成物には、下記式（９）
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で示される１－（２，４－ジメチルフェニル）ピペラジンが０．６％含まれていた。反応において１－（２，４－ジメチルフェニル）ピペラジンは０．７％副生しており、一般的な後処理では除去が困難であった。このため、特許文献３に報告されている方法で得られる生成物を医薬品として利用するためには、さらなる精製工程が必要となる。
【０００９】
このような背景から、ボルチオキセチン製造法のさらなる改良が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
特許第５７６３６０９号公報
特許第５７３８７７４号公報
特許第６０１８６４４号公報
【非特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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