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公開番号2024164138
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-26
出願番号2024140657,2021564747
出願日2024-08-22,2020-05-01
発明の名称CLEC12a結合性ポリペプチド及びその使用
出願人インヒブルクスバイオサイエンシズインコーポレイテッド
代理人弁理士法人三枝国際特許事務所
主分類C07K 16/18 20060101AFI20241119BHJP(有機化学)
要約【課題】CLEC12a結合性ポリペプチド、及びCLEC12a結合性ポリペプチドを使用して、例えば白血病を治療する方法を提供する。
【解決手段】CLEC12aに結合するVHH含有ポリペプチド、およびVHH含有ポリペプチドの使用を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
配列番号４７、配列番号３２、配列番号３、配列番号７、配列番号１１、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号３５、配列番号３８、配列番号４１、又は配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４８、配列番号３３、配列番号４、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号３６、配列番号３９、配列番号４２、又は配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４９、配列番号３４、配列番号５、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７、配列番号２１、配列番号２５、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、又は配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３とを含む、ＣＬＥＣ１２ａに結合する少なくとも１つのＶＨＨドメインを含むポリペプチド。
続きを表示（約 1,500 文字）【請求項２】
少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号４７又は配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４８又は配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４９又は配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３とを含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号３２又は配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号３３又は配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３４又は配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３とを含む、請求項１又は２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号７又は配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号８又は配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９又は配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３とを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項５】
少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号１１又は配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１２又は配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１３又は配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項６】
少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号１５又は配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１６又は配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１７又は配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３とを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項７】
少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号１９又は配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２０又は配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２１又は配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３とを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項８】
少なくとも１つのＶＨＨドメインは、それぞれ配列番号３２、配列番号３３、及び配列番号３４；配列番号４７、配列番号４８、及び配列番号４９；配列番号３、配列番号４、及び配列番号５；配列番号７、配列番号８、及び配列番号９；配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１５、配列番号１６、及び配列番号１７；配列番号１９、配列番号２０、及び配列番号２１；配列番号２３、配列番号２４、及び配列番号２５；配列番号３５、配列番号３６、及び配列番号３７；配列番号３８、配列番号３９、及び配列番号４０；配列番号４１、配列番号４２、及び配列番号４３；配列番号４４、配列番号４５、及び配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む
、請求項１～７のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項９】
少なくとも１つのＶＨＨドメインは、ヒト化されている、請求項１～８のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号２６、配列番号９４、配列番号３１、配列番号９９、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、又は配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は、２０１９年５月４日付で出願された米国仮出願第６２／８４３，４１１号及び２０１９年５月７日付で出願された米国仮出願第６２／８４４，４２６号の優先権の利益を主張し、それぞれの全体があらゆる目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
続きを表示（約 8,100 文字）【０００２】
本発明は、ＣＬＥＣ１２ａ結合性ポリペプチド、及びＣＬＥＣ１２ａ結合性ポリペプチドを使用してＣＬＥＣ１２ａの生物学的活性を調節する方法に関する。そのような方法には、限定されるものではないが、癌を治療する方法が含まれる。
【背景技術】
【０００３】
ＣＬＥＣ１２ａは、ＣＬＬ－１、ＣＬＬ１、ＤＣＡＬ－２、ＭＩＣＬ、ＣＤ３７１、又はＣ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡとしても知られ、Ｃ型レクチン／Ｃ型レクチン様ドメイン（ＣＴＬ／ＣＴＬＤ）スーパーファミリーのメンバーであり、骨髄細胞活性化を調節する。ＣＬＥＣ１２ａはまた、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を伴う患者の芽球及び白血病幹細胞のマーカーである。さらに、ＣＬＥＣ１２ａは、ＡＭＬの治療後の患者において微小残存病変を検出するのに使用されている。したがって、ＣＬＥＣ１２ａを発現する癌についてのより強力な処置が治療上必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本明細書において、ＣＬＥＣ１２ａ結合性ポリペプチド、及びＣＬＥＣ１２ａ結合性ポリペプチドを使用して、例えば白血病を治療する方法が提供される。幾つかの実施の形態において、ＣＬＥＣ１２ａ結合性ポリペプチドは、少なくとも１つのＶＨＨドメインを含む。幾つかの実施の形態を以下に示す。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
実施の形態１．配列番号４７、配列番号３２、配列番号３、配列番号７、配列番号１１、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号３５、配列番号３８、配列番号４１、又は配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４８、配列番号３３、配列番号４、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号３６、配列番号３９、配列番号４２、又は配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４９、配列番号３４、配列番号５、配列番号９、配列番号１３、配列番号１７、配列番号２１、配列番号２５、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、又は配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３とを含む、ＣＬＥＣ１２ａに結合する少なくとも１つのＶＨＨドメインを含むポリペプチド。
実施の形態２．少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号４７又は配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４８又は配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４９又は配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３とを含む、実施の形態１のポリペプチド。
実施の形態３．少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号３２又は配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号３３又は配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３４又は配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３とを含む、実施の形態１又は実施の形態２のポリペプチド。
実施の形態４．少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号７又は配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号８又は配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９又は配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３とを含む、実施の形態
１～３のいずれか１つのポリペプチド。
実施の形態５．少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号１１又は配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１２又は配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１３又は配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３とを含む、実施の形態１～４のいずれか１つのポリペプチド。
実施の形態６．少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号１５又は配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１６又は配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１７又は配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３とを含む、実施の形態１～５のいずれか１つのポリペプチド。
実施の形態７．少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号１９又は配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２０又は配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２１又は配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３とを含む、実施の形態１～６のいずれか１つのポリペプチド。
実施の形態８．少なくとも１つのＶＨＨドメインは、それぞれ配列番号３２、配列番号３３、及び配列番号３４；配列番号４７、配列番号４８、及び配列番号４９；配列番号３、配列番号４、及び配列番号５；配列番号７、配列番号８、及び配列番号９；配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３；配列番号１５、配列番号１６、及び配列番号１７；配列番号１９、配列番号２０、及び配列番号２１；配列番号２３、配列番号２４、及び配列番号２５；配列番号３５、配列番号３６、及び配列番号３７；配列番号３８、配列番号３９、及び配列番号４０；配列番号４１、配列番号４２、及び配列番号４３；配列番号４４、配列番号４５、及び配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む、実施の形態１～７のいずれか１つのポリペプチド。
実施の形態９．少なくとも１つのＶＨＨドメインは、ヒト化されている、実施の形態１～８のいずれか１つのポリペプチド。
実施の形態１０．少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号２６、配列番号９４、配列番号３１、配列番号９９、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、又は配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施の形態１～９のいずれか１つのポリペプチド。
実施の形態１１．少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号２６、配列番号９４、配列番号３１、配列番号９９、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、又は配列番号９８のアミノ酸配列を含む、実施の形態１～９のいずれか１つのポリペプチド。
実施の形態１２．少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号２、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、配列番号１８、配列番号２２、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、又は配列番号９３のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、実施の形態１～８のいずれか１つのポリペプチド。
実施の形態１３．少なくとも１つのＶＨＨドメインは、配列番号２、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、配列番号１８、配列番号２２、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、又は配列番号９３のアミノ酸配列を含む、実施の形態１～８のいずれか１つのポリペプチド。
実施の形態１４．２つのＶＨＨドメインを含む、実施の形態１～１３のいずれか１つのポリペプチド。
実施の形態１５．３つのＶＨＨドメインを含む、実施の形態１～１３のいずれか１つのポリペプチド。
実施の形態１６．ポリペプチドは、ＣＬＥＣ１２ａ以外の抗原に結合する少なくとも１つの結合ドメインを含む、実施の形態１～１５のいずれか１つのポリペプチド。
実施の形態１７．ポリペプチドは、ＣＤ３、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）α、ＴＣＲβ、ＣＤ２８、ＣＤ１６、ＣＤ３２Ａ、ＣＤ６４、ＣＤ８９、ＮＫｐ４６、又はＮＫＧ２Ｄに結
合する少なくとも１つの結合ドメインを含む、実施の形態１６のポリペプチド。
実施の形態１８．各ＶＨＨドメインは、ＣＬＥＣ１２ａに結合する、実施の形態１４又は１５のポリペプチド。
実施の形態１９．各ＶＨＨドメインは、同じＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、実施の形態１８のポリペプチド。
実施の形態２０．各ＶＨＨドメインは、同じＶＨＨ配列を含む、実施の形態１８のポリペプチド。
実施の形態２１．１つのＶＨＨドメインを含む、実施の形態１～１３のいずれか１つのポリペプチド。
実施の形態２２．ポリペプチドは、Ｆｃ領域を含む、実施の形態１～２１のいずれか１つのポリペプチド。
実施の形態２３．Ｆｃ領域は、配列番号５０～配列番号８５から選択されるアミノ酸配列を含む、実施の形態２２のポリペプチド。
実施の形態２４．生理学的条件下で二量体を形成する、実施の形態２２又は実施の形態２３のポリペプチド。
実施の形態２５．ＣＬＥＣ１２ａは、ヒトＣＬＥＣ１２ａである、実施の形態１～２４のいずれか１つのポリペプチド。
実施の形態２６．ヒトＣＬＥＣ１２ａは、配列番号１の配列を含む、実施の形態２５のポリペプチド。
実施の形態２７．実施の形態１～２６のいずれか１つのポリペプチドと、細胞傷害性作用物質とを含む免疫複合体。
実施の形態２８．細胞傷害性作用物質は、カリケアマイシン、アウリスタチン、ドラスタチン、チューブリシン、メイタンシノイド、クリプトフィシン、デュオカルマイシン、エスペラマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、及びエンジイン抗生物質から選択される、実施の形態２７の免疫複合体。
実施の形態２９．実施の形態１～２６のいずれか１つのポリペプチド又は実施の形態２７若しくは実施の形態２８の免疫複合体と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
実施の形態３０．実施の形態１～２６のいずれか１つのポリペプチドをコードする単離された核酸。
実施の形態３１．実施の形態３０の核酸を含むベクター。
実施の形態３２．実施の形態３４の核酸又は実施の形態３１のベクターを含む宿主細胞。
実施の形態３３．実施の形態１～２６のいずれか１つのポリペプチドを発現する宿主細胞。
実施の形態３４．実施の形態１～２６のいずれか１つのポリペプチドを生産する方法であって、ポリペプチドの発現に適した条件下で実施の形態３２又は実施の形態３３の宿主細胞をインキュベートすることを含む、方法。
実施の形態３５．ポリペプチドを単離することを更に含む、実施の形態３４の方法。
実施の形態３６．癌を治療する方法であって、癌を伴う被験体に実施の形態１～２６のいずれか１つのポリペプチド、実施の形態２７若しくは実施の形態２８の免疫複合体、又は実施の形態２９の医薬組成物を薬学的有効量、投与することを含む、方法。
実施の形態３７．癌は、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非分割細胞ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、有毛細胞白血病、及び慢性骨髄芽球性白血病から選択される、実施の形態３６の方法。
実施の形態３８．癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、実施の形態３６又は３７の方法。
実施の形態３９．追加の療法剤を投与することを更に含む、実施の形態３６～３８のいずれか１つの方法。
実施の形態４０．追加の療法剤は、抗癌剤である、実施の形態３９の方法。
実施の形態４１．抗癌剤は、化学療法剤、抗癌生物製剤、放射線療法、ＣＡＲ－Ｔ療法薬、及び腫瘍溶解性ウイルスから選択される、実施の形態４０の方法。
実施の形態４２．癌は、ＣＬＥＣ１２ａを発現する癌である、実施の形態３６～３９のいずれか１つの方法。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
ＣＬＥＣ１２ａに結合するＶＨＨドメインを含むポリペプチドについてのバイオレイヤー干渉測定データを示す図である。図１Ａは、本明細書に記載される他のＣＬＥＣ１２ａ結合性ｓｄＡｂと比較したｈｚＭＢ１１ｖ１３についてのバイオレイヤー干渉測定データを示す。図１Ｂは、本明細書に記載される他のＣＬＥＣ１２ａ結合性ｓｄＡｂと比較したｈｚＭＥ０６ｖ１６についてのバイオレイヤー干渉測定データを示す。
ＨＥＫ２９３細胞上に発現されたＣＬＥＣ１２ａに対する或る特定のシングルドメイン抗体（ｓｄＡｂ）の結合を示す図である。「ＣＬＥＣ１２ａ－ＨＥＫ－２９３」は、実施例２に記載されるように、ＣＬＥＣ１２ａをコードするプラスミドでトランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞を示す。「ＨＥＫ－２９３」は、トランスフェクションされていないＨＥＫ２９３細胞を示す。図２Ａは、ＣＬＥＣ１２ａへのＭＢ１１－ＩｇＧ１の結合を示す。図２Ｂは、ＣＬＥＣ１２ａへのｈｚＭＢ１１ｖ１３－ＩｇＧ１の結合を示す。図２Ｃは、ＣＬＥＣ１２ａへのＭＥ０６－ＩｇＧ１の結合を示す。図２Ｄは、ＣＬＥＣ１２ａへのｈｚＭＥ０６ｖ１６－ＩｇＧ１の結合を示す。図２Ｅは、ＣＬＥＣ１２ａへのＭＣ０２－ＩｇＧ１の結合を示す。図２Ｆは、ＣＬＥＣ１２ａへのｈｚＭＣ０２ｖ６－ＩｇＧ１の結合を示す。図２Ｇは、ＣＬＥＣ１２ａへのＭＨ０７－ＩｇＧ１の結合を示す。図２Ｈは、ＣＬＥＣ１２ａへのｈｚＭＨ０７ｖ３－ＩｇＧ１の結合を示す。図２Ｉは、ＣＬＥＣ１２ａへのＭＣ０６－ＩｇＧ１の結合を示す。図２Ｊは、ＣＬＥＣ１２ａへのｈｚＭＣ０６ｖ２－ＩｇＧ１の結合を示す。図２Ｋは、ＣＬＥＣ１２ａへのＭＥ０２－ＩｇＧ１の結合を示す。図２Ｌは、ＣＬＥＣ１２ａへのｈｚＭＥ０２ｖ４－ＩｇＧ１の結合を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書に示される実施形態は、ＣＬＥＣ１２ａ結合性ポリペプチド、及び癌を治療する様々な方法におけるそれらの使用に関する。
【０００８】
定義及び様々な実施形態
本明細書に使用されるセクションの見出しは編成のみを目的とし、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
【０００９】
特許出願、特許公報、及びＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号を含む本明細書で引用される全ての参考文献は、各個別の参考文献が、引用することによりその全体が本明細書の一部をなすと具体的かつ個別に示されているかのように、引用することにより本明細書の一部をなす。
【００１０】
本明細書に記載又は参照される技術及び手順は、一般に十分に理解されており、通常、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3rd. edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.、CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (F. M. Ausubel, et al. eds., (2003))、the series METHO
DS IN ENZYMOLOGY (Academic Press, Inc.)、PCR 2: A PRACTICAL APPROACH (M. J. MacPherson, B. D. Hames and G. R. Taylor eds. (1995))、Harlow and Lane, eds. (1988) ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL、及びANIMAL CELL CULTURE (R. I. Freshney, ed. (1987))、Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984)、Methods in Molecular Biology, Humana Press、Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed., 1998) Academic Press、Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed., 1987)、Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press、Cell and Tissue Culture Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, and D. G. Newell eds., 1993-8) J. Wiley and Sons、Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds.）、Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller and M. P. Calos, eds., 1987)、PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994）、Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al., eds., 1991)、Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999)、Immunobiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997)、Antibodies (P. Finch, 1997)、Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989)、Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford
University Press, 2000)、Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)、The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)、及びCancer: Principles
and Practice of Oncology (V. T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993)並びにそれらの最新版に記載される広く利用されている方法論等の当業者による慣例的な方法論を用いて使用される。
（【００１１】以降は省略されています）

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