特許ウォッチ

公開番号2024153683
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-29
出願番号2024111875,2021500411
出願日2024-07-11,2019-07-09
発明の名称NaV1.8を阻害するピリジンカルボキサミド化合物
出願人リーバーインスティチュートインコーポレイテッド,LIEBER INSTITUTE, INC.
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 417/12 20060101AFI20241022BHJP(有機化学)
要約【課題】Nav1.8の活性又は発現の増加に関連する病態、疾患又は障害の症状を治療するのに有用なピリジンカルボキサミド化合物を提供する。
【解決手段】式(I)の化合物:
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[Xは、-CH-又はN;Yは、C又はN;R₁は、置換/非置換のアリール若しくはヘテロアリール;R₂は、置換/非置換のアリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群より選択され;R₃は、YがCの場合、H、シアノ、ハロゲン、C₁-C₈アルコキシル等からなる群より選択され、Yが窒素の場合は存在せず;R₄は、H、シアノ、ハロゲン、C₁-C₈アルコキシル等からなる群より選択され;又はR₃及びR₄は、一緒になってC₃-C₅炭素環を形成する]及びその薬学的に許容される塩。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
JPEG
2024153683000207.jpg
30
48
［式中、
Ｘは、－ＣＨ－又は窒素であり；
Ｙは、炭素又は窒素であるが、Ｘ及びＹの少なくとも１つが窒素であることを条件とし；
Ｒ
１
は、アリール若しくはヘテロアリールであり、前記アリール若しくはヘテロアリール
は、非置換であるか、又はモノ－、ジ－及びトリハロ－Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキル、置換若しく
は非置換Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
１０
シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール
、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ
１
－Ｃ
８
アルコキシル、モ
ノ－、ジ－若しくはトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファ
ニル並びにアリールアルコキシルからなる群より選択される１つ若しくは複数の基で置換
されており；
Ｒ
２
は、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群より選択され、前記アリール、
ヘテロアリール及び複素環は、非置換であるか、又はモノ－、ジ－及びトリハロ－Ｃ
１
－
Ｃ
４
アルキル、置換若しくは非置換Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
１０
シクロアルキル、
ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ
１
－Ｃ
８
アルコキシル、モノ－、ジ－若しくはトリハロアルコキシル、アリールアルコキ
シル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノ
ニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニル並びにオキサゾリルからな
る群より選択される１つ若しくは複数の基で置換されており；
Ｒ
３
は、Ｙが炭素の場合、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ
１
－Ｃ
８
アルコキシル、モノ－、
ジ－及びトリハロ－Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキル、モノ－、ジ－及びトリハロ－Ｃ
１
－Ｃ
４
アルコ
キシル、置換又は非置換Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
続きを表示（約 6,400 文字）【請求項２】
請求項１に記載の化合物［式中、
Ｘは、－ＣＨ－又は窒素であり；
Ｙは、炭素又は窒素であるが、Ｘ及びＹの少なくとも１つが窒素であることを条件とし；
Ｒ
１
は、フェニル若しくはピリジニルであり、前記フェニル若しくはピリジニルは、非置
換であるか、又は置換若しくは非置換Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキル、ハロゲン、－Ｏ－Ｒ
５
（式中
、Ｒ
５
は、Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキル、－ＣＦ
３
、－ＣＨＦ
２
及び－（ＣＨ
２
）
ｐ
－ＣＦ
３
（式
中、ｐは、１、２、３、４、５、６、７及び８からなる群より選択される整数である）か
らなる群より選択される）並びに－Ｓ－ＣＦ
３
からなる群より選択される１つ若しくは複
数の基で置換されており；
Ｒ
２
は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジン－１
－オキシド、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル及び１，３－ベン
ゾチアゾリルからなる群より選択され、前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、ピリジン－１－オキシド、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾ
リル及び１，３－ベンゾチアゾリルは、非置換であるか、又は非置換若しくは置換Ｃ
１
－
Ｃ
８
アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｏ－Ｒ
５
（式中、Ｒ
５
は、Ｃ
１
－Ｃ
８
アル
キル、－ＣＦ
３
及び－ＣＨＦ
２
からなる群より選択される）、－（ＣＨ
２
）
ｑ
－ＯＨ（式
中、ｑは、１、２、３、４、５、６、７及び８からなる群より選択される整数である）、
－ＮＲ
６
Ｒ
７
（式中、Ｒ
６
及びＲ
７
は、Ｈ及びＣ
１
－Ｃ
４
アルキルからなる群より選択さ
れる）、モルホリニル、オキサゾリル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ
８
（式中、Ｒ
８
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、以下の構造を有する化合物：
JPEG
2024153683000208.jpg
40
54
［式中、
Ｘは、－ＣＨ－又は窒素であり；
Ｙは、炭素又は窒素であるが、Ｘ及びＹの少なくとも１つが窒素であることを条件とし；
Ｒ
２
は、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群より選択され、前記アリール、
ヘテロアリール及び複素環は、非置換であるか、又はモノ－、ジ－及びトリハロ－Ｃ
１
－
Ｃ
４
アルキル、置換若しくは非置換Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
１０
シクロアルキル、
ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ
１
－Ｃ
８
アルコキシル、モノ－、ジ－若しくはトリハロアルコキシル、アリールアルコキ
シル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノ
ニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニル並びにオキサゾリルからな
る群より選択される１つ若しくは複数の基で置換されており；
Ｒ
３
は、Ｙが炭素の場合、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ
１
－Ｃ
８
アルコキシル、モノ－、
ジ－及びトリハロ－Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキル、モノ－、ジ－及びトリハロ－Ｃ
１
－Ｃ
４
アルコ
キシル、置換又は非置換Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル、－ＮＯ
２
から
なる群より選択され、Ｙが窒素の場合は存在せず；
Ｒ
４
は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ
１
－Ｃ
８
アルコキシル、モノ－、ジ－及びトリハロ
－Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキル、モノ－、ジ－及びトリハロ－Ｃ
１
－Ｃ
４
アルコキシル、置換若し
くは非置換Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキル並びにモルホリニルからなる群より選択されるが、Ｒ
３
及
【請求項４】
Ｒ
２
が以下からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物：
JPEG
2024153683000209.jpg
65
159
［式中、
ｍは、０、１、２、３及び４からなる群より選択される整数であり；
Ｒ
２５
は、Ｈ、モルホリニル、オキサゾリル、ハロゲン、シアノ、－（ＣＨ
２
）
ｑ
－ＯＨ
（式中、ｑは１、２、３、４、５、６、７及び８からなる群より選択される整数である）
、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ
８
（式中、Ｒ
８
は、－ＮＲ
６
Ｒ
７
及びＣ
１
－Ｃ
４
アルキルからなる群
より選択され、Ｒ
６
及びＲ
７
は、Ｈ及びＣ
１
－Ｃ
４
アルキルからなる群より選択される）
、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ
９
、－Ｓ（＝Ｏ）
２
－Ｒ
９
、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ
１０
）－Ｒ
１１
並
びに－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ
１１
）
２
（式中、各Ｒ
９
は、独立して、Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキル
、－ＣＦ
３
又は－ＮＲ
６
Ｒ
７
（式中、Ｒ
６
及びＲ
７
は、Ｈ及びＣ
１
－Ｃ
４
アルキルからな
る群より選択される）であり、Ｒ
１０
はＨ又はＣ
１
－Ｃ
４
アルキルであり、Ｒ
１１
はＣ
１
－Ｃ
４
アルキルである）からなる群より選択されるが、Ｙが窒素で、Ｒ
２
がフェニル又は
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ－Ｆ）の化合物である、請求項１に記載の化合物：
JPEG
2024153683000210.jpg
44
62
［式中、
Ｒ
２
は、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリール又はヘテロ
アリールは、任意選択で、シアノ、ヘテロシクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ
９
、－Ｓ（
＝Ｏ）
２
－Ｒ
９
、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ
１０
）－Ｒ
１１
並びに－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ
１
１
）
２
（式中、各Ｒ
９
は、独立して、Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキル、－ＣＦ
３
又は－ＮＲ
６
Ｒ
７
（
式中、Ｒ
６
及びＲ
７
は、Ｈ及びＣ
１
－Ｃ
４
アルキルからなる群より選択される）であり、
Ｒ
１０
はＨ又はＣ
１
－Ｃ
４
アルキルであり、Ｒ
１１
はＣ
１
－Ｃ
４
アルキルである）からな
る群より選択される置換基で置換されており；
Ｒ
１２
は、ハロゲンであり；
Ｒ
１３
は、Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキルである］。
【請求項６】
前記アリール及びヘテロアリールが、フェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、ピリジ
ルＮ－オキシド及びピリミジニルからなる群より選択され、それぞれが、任意選択で、シ
アノ、ヘテロシクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ
９
、－Ｓ（＝Ｏ）
２
－Ｒ
９
、－Ｓ（＝Ｏ
）（＝ＮＲ
１０
）－Ｒ
１１
並びに－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ
１１
）
２
（式中、各Ｒ
９
は、独
立して、Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキル、－ＣＦ
３
又は－ＮＲ
６
Ｒ
７
（式中、Ｒ
６
及びＲ
７
は、Ｈ及
びＣ
１
－Ｃ
４
アルキルからなる群より選択される）であり、Ｒ
１０
はＨ又はＣ
１
－Ｃ
４
ア
ルキルであり、Ｒ
１１
はＣ
１
－Ｃ
４
アルキルである）からなる群より選択される置換基で
置換されており；
Ｒ
１２
が、フッ素であり；
Ｒ
１３
が、メチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ
２
が、１，３－ベンゾチアゾール－６－イル、３－モルホリノフェニル、３－シアノ
フェニル、４－シアノフェニル、３－ピリジル、４－ピリジル、６－シアノ－３－ピリジ
ル、３－メチルスルフィニルフェニル、３－オキサゾール－５－イルフェニル、３－ジメ
チルスルファモイルフェニル、１，３－ベンゾチアゾール－２－イル、ピリミジン－４－
イル、（トリフルオロスルホニル）フェニル、３－（メチルスルホンイミドイル）フェニ
ル、２－メトキシ－４－ピリジル、３－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニ
ル、２－メチル－４－ピリジル、６－メチル－３－ピリジル、ピリダジン－４－イル及び
ジメチル（オキソ）－λ
６
－スルファニリデン］アミノ］フェニルからなる群より選択さ
れる、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が式（Ｉ－Ｇ）の化合物である、請求項１に記載の化合物：
JPEG
2024153683000211.jpg
30
74
［式中、
Ｒ
１
は、Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキル、ハロゲン及びＣ
１
－Ｃ
８
アルコキシルのうちの１つ又は複
数で置換されたフェニルであり、前記Ｃ
１
－Ｃ
８
アルコキシルは、任意選択で、１つ又は
複数のハロゲンで置換されており；
Ｒ
１４
は、Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキルである］。
【請求項９】
前記Ｒ
１
が、２，４－ジクロロフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２－クロロ－４
－メトキシフェニル、２－プロピルフェニル、２－メトキシ－４－メチルフェニル、２－
メトキシ－４－クロロフェニル、２－イソプロポキシフェニル、４－ジフルオロメトキシ
フェニル、２，４－ジメトキシフェニル、２－クロロ－４－メトキシフェニル、３，４－
ジフルオロフェニル及び２－クロロ－４－フルオロフェニルからなる群より選択される、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が式（Ｉ－Ｈ－ｉ）の化合物である、請求項１に記載の化合物：
JPEG
2024153683000212.jpg
30
76
［式中、
Ｒ
１
は、フェニル、ピリジル及び１，３－ベンゾチアゾール－４イルからなる群より選択
され、前記フェニル及びピリジルは、非置換であっても、又はハロゲン、Ｃ
１
－Ｃ
８
アル
キル、－Ｏ－Ｒ
５
（式中、Ｒ
５
は、Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキル、－ＣＦ
３
、－ＣＨＦ
２
及び－（
ＣＨ
２
）
ｐ
－ＣＦ
３
（式中、ｐは、１、２、３、４、５、６、７及び８からなる群より選
択される整数である）からなる群より選択される）、－Ｓ－ＣＦ
３
、－ＮＲ
６
Ｒ
７
（式中
、Ｒ
６
及びＲ
７
は、Ｈ及びＣ
１
－Ｃ
４
アルキルからなる群より選択される）の１つ又は複
数で置換されていてもよく；
Ｒ
３
及びＲ
４
は、Ｈ又は－ＣＦ
３
であるが、Ｒ
３
がＨの場合、Ｒ
４
は－ＣＦ
３
であり、Ｒ
４
がＨの場合、Ｒ
３
は－ＣＦ
３
であることを条件とし；
Ｒ
１４
は、Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキルであり；
Ｒ
１５
は、Ｏ又はＮＲ
１０
（式中、Ｒ
１０
は、Ｈ又はＣ
１
－Ｃ
４
アルキルである）である
］。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年７月９日に出願された米国仮出願第６２／６９５，５７１号の利
益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものである。
続きを表示（約 5,600 文字）【背景技術】
【０００２】
現代の薬局方には、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アミン
再取り込み阻害剤及びオピオイド（鎮痛薬）など、急性及び慢性の疼痛に対する様々な治
療法がある。全てに不利な点があり、特に最近のオピオイド乱用の流行（Ｓｋｏｌｎｉｃ
ｋ，２０１８）を考慮して、疼痛管理の新規アプローチを開発するために広範な取り組
みが行われている（Ｙｅｋｋｉｒａｌａｅｔａｌ．，２０１７）。電位依存性ナト
リウムチャネル（Ｎａ
ｖ
）（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ２０１２）は、感覚ニューロンの神経
伝導において重要な役割を果たしていることを考えると、疼痛管理の合理的な標的である
（Ｒｕｉｚｅｔａｌ．、２０１５）。
【０００３】
主な孔形成αサブユニットには、全部で９つの既知サブタイプがある。Ｎａ
ｖ
１．１、
Ｎａ
ｖ
１．２及びＮａ
ｖ
１．３サブタイプは主に中枢神経系（ＣＮＳ）に発現し、Ｎａ
ｖ
１．４及びＮａ
ｖ
１．５は骨格筋及び心筋に豊富に存在する。Ｎａ
ｖ
１．６は、末梢神経
系（ＰＮＳ）とＣＮＳとの両方に発現していることが示されているが、Ｎａ
ｖ
１．７、Ｎ
ａ
ｖ
１．８及びＮａ
ｖ
１．９は、通常、ＰＮＳに限定されていると考えられている（Ｙｕ
ａｎｄＣａｔｔｅｒａｌｌ，２００３）。非選択的ナトリウムチャネル阻害剤は、
抗不整脈薬、抗痙攣薬及び局所麻酔薬として利用可能であるが、慢性疼痛の一般的な治療
に適したものはない（Ｅｉｊｋｅｌｋａｍｐ，ｅｔａｌ．，２０１２）。チャネル
のＮａ
ｖ
ファミリーは相同性が高く、選択的な薬物様リガンドを得ることは重要な課題で
ある（Ｂａｇａｌ，ｅｔａｌ，２０１４）。しかしながら、特定のアイソフォーム
の選択的阻害剤（Ｊｕｋｉｃ，ｅｔａｌ．，２０１４）又は活性化剤（Ｄｅｕｉｓ
，ｅｔａｌ．，２０１７）の同定は、多くの障害において将来性がある。
【０００４】
Ｎａ
ｖ
１．７とＮａ
ｖ
１．８との両アイソフォームは、ＰＮＳの侵害受容器に存在する
ことから、疼痛治療の標的として大きな注目を集めている（Ｊｕｋｉｃ，ｅｔａｌ，
２０１４）。このチャネルの広範なヒト遺伝学的検証（ＢｅｎｎｅｔｔａｎｄＷｏ
ｏｄｓ，２０１４）及び選択的な阻害剤クラスの発見（ＭｃＣｏｒｍａｃｋｅｔａ
ｌ．，２０１３）を受けて、Ｎａ
ｖ
１．７に向けて活発な取り組みが行われている（Ｖ
ｅｔｔｅｒ，ｅｔａｌ．，２０１７）。しかし、いくつかの選択的Ｎａ
ｖ
１．７阻
害剤のヒト臨床試験は期待外れなものであり（Ｄｏｎｎｅｌｌｅｔａｌ．，２０１
８；Ｚａｋｒｚｅｗｓｋａｅｔａｌ．，２０１７）、Ｎａ
ｖ
１．８が代替標的で
あることが示唆されている（Ｈａｎｅｔａｌ．，２０１６）。
【０００５】
Ｎａ
ｖ
１．８ナトリウムチャネルの孔形成αサブユニットは、ＳＣＮ１０Ａ遺伝子によ
ってコードされ、主に後根神経節（ＤＲＧ）ニューロン並びに三叉神経節及び節状神経節
ニューロンに発現している（とはいえ、これらに限定されない）（Ａｋｏｐｉａｎｅｔ
ａｌ．，１９９６；Ｓｈｉｅｌｄｓｅｔａｌ．，２０１２）。これらのニュ
ーロンは、活動電位の伝達及び反復発火に重要な神経活動電位の脱分極相で、ほとんどの
内向きナトリウム電流を仲介する（Ａｋｏｐｉａｎｅｔａｌ．，１９９９）。げっ
歯類のＳＣＮ１０Ａ遺伝子のノックアウト及びノックダウン研究では、炎症性及び神経因
性疼痛にＮａ
ｖ
１．８が関与していることが示されている（Ｄｏｎｇｅｔａｌ．，
２００７）。ＳＣＮ１０Ａのヘテロ接合性機能獲得型変異は、ＤＲＧニューロンの異常発
火を引き起こし、ヒトにおける有痛性小径線維ニューロパチーと関連しており、このこと
はＮａ
ｖ
１．８と侵害受容ニューロンの機能との関連性をさらに高めている（Ｆａｂｅｒ
ｅｔａｌ．，２０１２）。
【０００６】
Ｎａ
ｖ
１．８阻害剤には、疼痛治療以外にも可能性がある。Ｎａ
ｖ
１．８は脳内で発現
しており（Ｌｕｅｔａｌ．，２０１５）、多発性硬化症（ＭＳ）の病因に関与して
いることを示す証拠が増えてきている。いくつかの報告では、Ｎａ
ｖ
１．８が、実験的自
己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウス（Ｂｌａｃｋｅｔａｌ．，２０００）及びＭＳ
患者の小脳プルキンエニューロン（Ｄａｍａｒｊｉａｎｅｔａｌ．，２００４）で
異所的に発現していることが示されている。Ｎａ
ｖ
１．８が異所的に発現すると、小脳プ
ルキンエ細胞に異常な発火パターンが生じ、マウスモデルに運動失調の明らかな兆候がな
いにもかかわらず、運動協調性障害が生じる（Ｓｈｉｅｌｄｓｅｔａｌ．，２０１
２）。
【０００７】
重要なことには、Ｎａ
ｖ
１．８遮断薬Ｎ－メチル－６－アミノ－５－（２，３，５－ト
リクロロフェニル）ピリジン－２－カルボキサミド（ＰＦ０１２４７３２４）による治療
は、ＭＳのマウスモデルにおける小脳障害を回復に向かわせ、それによってＭＳの治療に
向けた潜在的な新規アプローチを確立している（Ｓｈｉｅｌｄｓｅｔａｌ．，２０
１５）。転写因子４（ＴＣＦ４）を破壊したｅｘｖｉｖｏ皮質発達モデルの皮質ニュー
ロンの生理機能に関するデータは、ＴＣＦ４が通常ＣＮＳにおけるＳＣＮ１０Ａ遺伝子の
発現を抑制するというｉｎｖｉｖｏの証拠を実証している。ＴＣＦ４ハプロ不全によっ
て定義されるピットホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）と呼ばれる自閉症の遺伝的形態のｅｘ
ｖｉｖｏ細胞モデル及び２つの独立したげっ歯類モデルにおいて（Ｓｗｅａｔｔ，２
０１３）、ＴＣＦ４欠損は、活動電位出力の著しい低下を特徴とする異常な電気生理学的
表現型を生じさせ、これらの表現型はＳＣＮ１０Ａ（Ｎａ
ｖ
１．８）の発現増加と関連す
ることが示された（Ｒａｎｎａｌｓｅｔａｌ．，２０１６）。さらに、これらのＰ
ＴＨＳモデルでは、Ｎ－［６－アミノ－５－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）ピリ
ジン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（ＰＦ４５３
１０８３）及び５－４（－クロロフェニル）－Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）フラ
ン－２－カルボキサミド（Ａ－８０３４６７）などのＮａ
ｖ
１．８阻害剤が、興奮性表現
型の一部を迅速に回復させることができることが示されている。これらの結果は、通常は
末梢に制限されているナトリウムチャネルＮａ
ｖ
１．８の脳内での異所性発現が、ＰＴＨ
Ｓの症状の一部を引き起こしている可能性があり、Ｎａ
ｖ
１．８の阻害剤がＰＴＨＳ患者
にとって治療的価値があることを示唆している。
【０００８】
Ｎａ
ｖ
１．８チャネルは、背中に関わる構造（Ｂｕｃｋｎｉｌｌｅｔａｌ．，２
００２）及び歯髄（Ｒｅｎｔｏｎｅｔａｌ．，２００５）にも発現しており、灼熱
痛（Ｓｈｅｍｂａｌｋａｒｅｔａｌ．，２００１）及び炎症性腸疾患（Ｂｅｙａｋ
ａｎｄＶａｎｎｅｒ，２００５）においてもＮａ
ｖ
１．８チャネルが関与している
という証拠がある。
【０００９】
Ｎａ
ｖ
１．８は、電位依存性イオンチャネルのファミリーのほとんどの他のメンバーと
は大きく異なる点があり、それは、ファミリーのほとんどの他のメンバーを阻害する古典
的なナトリウムチャネル阻害剤であるテトロドトキシンによる阻害に対して「耐性」があ
るという点である（ＣｅｓｔｅｌｅａｎｄＣａｔｔｅｒａｌｌ，２０００）。Ｎａ
ｖ
１．８阻害剤、例えばＮ－メチル－６－アミノ－５－（２，３，５－トリクロロフェニ
ル）ピリジン－２－カルボキサミド（ＰＦ０１２４７３２４）（Ｂａｇａｌｅｔａ
ｌ．，２０１５）、５－４（－クロロフェニル）－Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル
）フラン－２－カルボキサミド（Ａ－８０３４６７）（Ｋｏｒｔｅｔａｌ．，２０
０８）及び５－（４－ブトキシ－３－クロロフェニル）－Ｎ－［［２－（４－モルホリニ
ル）－３－ピリジニル］メチル－３－ピリジンカルボキサミド（Ａ－８８７８２６）（Ｚ
ｈａｎｇｅｔａｌ．，２０１０）などは、文献で知られている（図１（先行技術）
を参照）。様々な疼痛モデルにおける有効性が検討され、炎症性疼痛と神経障害性疼痛と
の両方のげっ歯類モデルで効果が見られた（Ｊａｒｖｉｓｅｔａｌ．，２００７；
Ｐａｙｎｅｅｔａｌ．，２０１５）。これらの化合物及びこれらに類似のものに
は、他のイオンチャネルに対する選択性及び薬物動態の悪さなど、様々な欠点がある。
【発明の概要】
【００１０】
いくつかの態様では、本開示の主題は、式（Ｉ）の化合物：
JPEG
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28
49
［式中、
Ｘは、－ＣＨ－又は窒素であり；
Ｙは、炭素又は窒素であるが、Ｘ及びＹの少なくとも１つが窒素であることを条件とし；
Ｒ
１
は、アリール若しくはヘテロアリールであり、前記アリール若しくはヘテロアリール
は、非置換であるか、又はモノ－、ジ－及びトリハロ－Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキル、置換若しく
は非置換Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
１０
シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール
、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ
１
－Ｃ
８
アルコキシル、モ
ノ－、ジ－若しくはトリハロアルコキシル、スルファニル、トリフルオロメチルスルファ
ニル並びにアリールアルコキシルからなる群より選択される１つ若しくは複数の基で置換
されており；
Ｒ
２
は、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群より選択され、前記アリール、
ヘテロアリール及び複素環は、非置換であるか、又はモノ－、ジ－及びトリハロ－Ｃ
１
－
Ｃ
４
アルキル、置換若しくは非置換Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
１０
シクロアルキル、
ハロゲン、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、アリールオキシル、アリール、Ｃ
１
－Ｃ
８
アルコキシル、モノ－、ジ－若しくはトリハロアルコキシル、アリールアルコキ
シル、オキソ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルイミノスルファノ
ニル、アルキルスルホキシド、スルホンアミド、モルホリニル並びにオキサゾリルからな
る群より選択される１つ若しくは複数の基で置換されており；
Ｒ
３
は、Ｙが炭素の場合、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ
１
－Ｃ
８
アルコキシル、モノ－、
ジ－及びトリハロ－Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキル、モノ－、ジ－及びトリハロ－Ｃ
１
－Ｃ
４
アルコ
キシル、置換又は非置換Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
８
（【００１１】以降は省略されています）

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