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公開番号2024074820
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-05-31
出願番号2024045064,2022536831
出願日2024-03-21,2020-12-15
発明の名称新規な重水素置換ピリミジン誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物
出願人オンコビクス・カンパニー・リミテッド
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 401/12 20060101AFI20240524BHJP(有機化学)
要約【課題】肺癌治療に優れる効果を持つ新規な重水素置換ピリミジン誘導体、及びそれを含む薬剤学的組成物を提供すること。
【解決手段】化学式1で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩、並びに有効成分として当該化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む、肺癌治療用薬剤学的組成物により、上記課題を解決する。
【選択図】図4
特許請求の範囲【請求項１】
下記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩：
JPEG
2024074820000029.jpg
68
170
前記式において、
ＸはＣ１‐Ｃ４のアルキルスルホニル基であり、
Ｙ
２
及びＹ
３
は、それぞれ独立に、重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキル基であり、
Ｙ
１
は、１個以上の重水素で置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキル基である。
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
前記重水素で置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキル基は、メチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記化学式１の化合物は下記化合物のいずれか一つであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩：
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物２）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐メトキシ‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物４）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物５）；
Ｎ‐（２‐（（５‐クロロ‐２‐（（２‐（メトキシ‐ｄ３）‐４‐（４‐（４‐（メチル‐ｄ３）ピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）‐Ｎ‐（メチル‐ｄ３）メタンスルホンアミド（化合物７）。
【請求項４】
前記塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸からなる群から選択される１種以上の酸によって誘導された塩であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項５】
有効成分として請求項１ないし請求項４のいずれか１項に記載の化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む、肺癌治療用薬剤学的組成物。
【請求項６】
前記薬剤学的に許容可能な担体は、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、乳化剤、及び懸濁剤からなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項５に記載の肺癌治療用薬剤学的組成物。
【請求項７】
前記薬剤学的に許容可能な担体は、水、食塩水、葡萄糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤、及び乳化剤からなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項５に記載の肺癌治療用薬剤学的組成物。
【請求項８】
前記肺癌は、ＡＬＫ変異及び上皮細胞成長因子受容体変異（ＥｐｉｄｅｒｍａｌＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ(ＥＧＦＲ) ｍｕｔａｔｉｏｎ）発現肺癌であることを特徴とする、請求項７に記載の肺癌治療用薬剤学的組成物。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な重水素置換ピリミジン誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物に関する。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
非小細胞肺がん（Ｎｏｎ‐ＳｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ、ＮＳＣＬＣ）は、最近世界的に癌関連疾患の有病率と死亡率が非常に高い疾病である。非小細胞肺がんは様々な要因があるが、主にチロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ）酵素、未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅ）遺伝子突然変異、過発現などによって発生され、これらを治療するための抗癌剤は、この酵素の活性抑制を標的として開発されている。
【０００３】
韓国を含む東アジアで主に発生する非小細胞肺がんは、上皮細胞成長因子（ＥＧＦＲ）遺伝子変異を持つ場合が多いものとして知られているが、上皮細胞成長因子受容体（ＥｐｉｄｅｒｍａｌＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ；ＥＧＦＲ）のキナーゼ領域で活性変異（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｍｕｔａｔｉｏｎ）は一部非小細胞肺がん患者から発癌遺伝子として発見されていて、これを治療するための低分子上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤としてゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）などが治療剤として使われている（Ｓｃｉｅｎｃｅ２００４、３０４：１４９７‐５００；及びＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ２００４、３５０：２１２９‐３９）。ＥＧＦＲ活性変異が確認された非小細胞性肺がん患者に対して前記ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）を治療剤として使えば、大方の患者から１年以内に薬物に対する耐性が発現される（ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ２０１３；１９：２２４０‐７）。このような耐性機序のうち、上皮細胞成長因子受容体のＴ７９０Ｍ変異の割合が最大６０％程度で観察される。したがって、肺癌でＴ７９０Ｍ変異上皮細胞成長因子受容体（ＥｐｉｄｅｒｍａｌＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ；ＥＧＦＲ）を標的とする３世代ＥＧＦＲ阻害剤（３
ｒｄ
ＧｅｎｅｒａｔｉｏｎＥＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）が開発された。代表的な薬物としてオシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）レーザーチニブ（Ｌａｓｅｒｔｉｎｉｂ）などがあって、Ｔ７９０Ｍ変異を標的とし、相対的に低い毒性を示しているので、このような非小細胞肺がんの治療に臨床的に使われている（ＪＴｈｏｒａｃＤｉｓ．２０１８Ｊｕｌ；１０（７）：３９０９‐３９２１）。しかし、前記３世代ＥＧＦＲ阻害剤の薬物耐性が必然的に報告されていて、主な耐性機序としてＣ７９７Ｓ変異（ｍｕｔａｔｉｏｎ）、ＭＥＴ増幅（ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）などが報告された（ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌ．２０１６、Ｊｕｌ２２；９（１）：５９；及びＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１５、２１、５６０‐５６２；及びＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ２０１８、１１８、１０５‐１１０；及びＡＳＣＯ２０１７ａｂｓｔｒａｃｔ２５７２、９０２０）。Ｃ７９７Ｓ変異及びＭＥＴ増幅は別に発見されることもあるが、同時に発見される場合もあると報告された。
【０００４】
非小細胞肺がん患者の一部においてＡＬＫ（ＡｎａｐｌａｓｔｉｃＬｙｍｐｈｏｍａＫｉｎａｓｅ）遺伝子異常（ＥＭＬ４‐ＡＬＫｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）が観察され、多様なチロシンキナーゼ阻害剤（Ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＴＫＩｓ）などがこのような癌を治療するために臨床的に使われている。ＡＬＫ‐陽性非小細胞肺がんは、ＡＬＫ、ＥＭＬ４遺伝子融合によって発生し、２つの遺伝子の融合によって普段潜在されていたＡＬＫ遺伝子が細胞の成長速度を急速化させながら、この信号を受けた細胞が速く癌細胞に転移される。代表的な治療薬物としてクリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）は２０１１年米国ＦＤＡで多標的（Ｍｕｌｔｉ‐Ｔａｒｇｅｔｅｄ）坑癌治療剤として承認された。この薬物は、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１などに活性抑制を通じて転移性、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんなどの治療に使われている。クリゾチニブの臨床研究結果を見ると、主に腺癌組職形態の肺癌患者が参加し、４６％がアジアンであった。腫瘍反応率約６５％、無所行生存期間７．７ヶ月（坑癌化学療法群３ヶ月）など、とても優れる効能を示し、最も頻繁に報告された異常反応は、視野以上、下痢、嘔吐、むくみ、吐き気などであった（ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ２０１２；７（７）：１０８６‐９０．）。クリゾチニブを使用すると、必然的に耐性が発生するが、主にＡＬＫキナーゼドメインでの２次変異発生（約３０％）とＡＬＫ融合変異遺伝子増幅及び遠回り信号伝達過程における活性化などが報告されている。とても多様な変異が存在するが、この中でＬ１１９６Ｍ、Ｇ１２６９Ａを含む２次変異と最も頻繁なゲートキーパー（Ｇａｔｅ‐Ｋｅｅpｅｒ）残基に位置してクリゾチニブとＡＬＫ結合の邪魔を誘導するＬ１１９６Ｍなどがある（ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２０１３；３１（８）：１１０５‐１１．）。
【０００５】
ＡＬＫ変異あるいはＥＧＦＲ変異（または同時）によって引き起こされる非小細胞肺がんは、いずれもキナーゼ‐薬物の結合力を阻害する２次変異が主な耐性機序によって、このような変異は細胞内での下位信号伝達に影響を及ぼすと報告されている（ＥｕｒＭｅｄＣｈｅｍ．２０１７Ａｕｇ１８；１３６：４９７‐５１０．）。多様なＡＬＫとＥＧＦＲ阻害剤の開発が持続的に行われているにもかかわらず、２種のキナーゼを一緒に阻害する阻害剤開発は、とても遅く進められている状況である。したがって、前記記述された主要薬物耐性機序であるＡＬＫ変異またはＥＧＦＲ変異癌細胞の成長を効果的に抑制する薬物の開発が要求されている。
この他に、前記非小細胞肺がんは多様な腫瘍遺伝子の発現、再配列などによって発生し、ＫＲＡＳ、ＲＯＳ１、ＲＥＴなどがこれに当たる（ＬａｎｃｅｔＯｎｃoｌ２０１１；１２（２）：１７５‐８０．）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
ＰＣＴ特許公開公報ＷＯ／２００９／１４３３８９Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らはＡＬＫ変異、ＥＧＦＲ変異癌を効果的に抑制する新規化合物を開発するために努力した。その結果、新規な重水素置換ピリミジン誘導体が肺癌治療に優れる効果を発現することを確認した。
【０００８】
したがって、本発明はまた、肺癌治療に優れる効果を持つ新規な重水素置換ピリミジン誘導体、及びそれを含む薬剤学的組成物を提供することを目的とする。
【０００９】
また、本発明は肺癌の中でもＡＬＫ変異またはＥＧＦＲ変異発現肺癌治療に優れる効果を持つ新規な重水素置換ピリミジン誘導体、及びそれを含む薬剤学的組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記目的を達成するために、本発明は、
下記化学式１で表される化合物またはこの薬剤学的に許容可能な塩：
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2024074820000002.jpg
84
170
前記式において、
Ｘは重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキルスルホニル基または重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のジアルキルホスホリル基で、
Ｙ
１
、Ｙ
２
及びＹ
３
は、それぞれ独立に、重水素で置換または非置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキル基であり、
前記化学式１の化合物は１個以上の重水素を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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