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公開番号2025175288
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-12-01
出願番号2025136683,2023193393
出願日2025-08-20,2018-10-09
発明の名称抗CD38抗体および使用方法
出願人サノフイ,SANOFI
代理人個人,個人
主分類C07K 16/30 20060101AFI20251121BHJP(有機化学)
要約【課題】CD38ポリペプチド、例えば、ヒトおよびカニクイザルCD38ポリペプチドに結合する結合タンパク質を提供する。
【解決手段】例えば、結合タンパク質は、CD38ポリペプチドに結合する少なくとも1つの抗原結合ドメインを有する単一特異性、二重特異性、または三重特異性結合タンパク質である。本開示は、CD38ポリペプチドに結合する結合タンパク質を作製するための方法およびこのような結合タンパク質の使用も提供する。
【選択図】図3A
特許請求の範囲【請求項１】
ＣＤ３８ポリペプチドに結合する抗原結合部位を含む結合タンパク質であって、抗原結合部位は：
（ａ）ＧＹＴＦＴＳＦＮ（配列番号３１）またはＧＹＴＦＴＳＹＡ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、ＩＹＰＧＮＧＧＴ（配列番号３２）またはＩＹＰＧＱＧＧＴ（配列番号３８）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＡＲＴＧＧＬＲＲＡＹＦＴＹ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含む抗体重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；ならびに
（ｂ）ＥＳＶＤＳＹＧＮＧＦ（配列番号３４）またはＱＳＶＳＳＹＧＱＧＦ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、ＬＡＳ（配列番号３５）またはＧＡＳ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＱＱＮＫＥＤＰＷＴ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含む抗体軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン
を含む前記結合タンパク質。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
抗原結合部位は、
（ａ）ＧＹＴＦＴＳＦＮ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、ＩＹＰＧＮＧＧＴ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＡＲＴＧＧＬＲＲＡＹＦＴＹ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含む抗体重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；ならびに
（ｂ）ＥＳＶＤＳＹＧＮＧＦ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、ＬＡＳ（配列番号３５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＱＱＮＫＥＤＰＷＴ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含む抗体軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン
を含む、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項３】
ＶＨドメインは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、配列ＦＲ１－ＣＤＲ－Ｈ１－ＦＲ２－ＣＤＲ－Ｈ２－ＦＲ３－ＣＤＲ－Ｈ３－ＦＲ４を含み；ＦＲ１は、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号８６）、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＳＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号８７）、またはＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳ（配列番号８８）を含み；ＦＲ２は、配列ＭＨＷＶＫＥＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹ（配列番号９０）またはＭＨＷＶＫＥＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹ（配列番号９１）を含み；ＦＲ３は、配列ＮＹＮＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣ（配列番号９３）またはＮＹＮＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＩＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣ（配列番号９４）を含み；ＦＲ４は、配列ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９６）を含む、請求項１または２に記載の結合タンパク質。
【請求項４】
ＶＨドメインは、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の結合タンパク質。
【請求項５】
配列番号７のアミノ酸配列を含む抗体重鎖および配列番号８のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖を含む、請求項４に記載の結合タンパク質。
【請求項６】
ＶＨドメインは、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号１８のアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の結合タンパク質。
【請求項７】
配列番号１９のアミノ酸配列を含む抗体重鎖および配列番号２０のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖を含む、請求項６に記載の結合タンパク質。
【請求項８】
ＶＨドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号１８のアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の結合タンパク質。
【請求項９】
配列番号２２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖および配列番号２０のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖を含む、請求項８に記載の結合タンパク質。
【請求項１０】
ＶＨドメインは、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号１８のアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の結合タンパク質。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１７年１０月１０日に出願された米国仮出願第６２／５７０，６５５号、２０１７年１０月１１日に出願された米国仮出願第６２／５７０，６６０号、２０１８年５月２４日に出願された米国仮出願第６２／６７６，２２１号、および２０１８年８月３日に出願されたＥＰ出願第ＥＰ１８１８７１８６．４号の優先権の利益を主張し、これらのすべてを参照によってその全体として本明細書に組み入れる。
続きを表示（約 7,800 文字）【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出の内容を参照によってその全体として本明細書に組み入れる：配列表のコンピュータで読み込み可能な形式（ＣＲＦ）（ファイル名：１８３９５２０２９９４１ｓｅｑｌｉｓｔ．ＴＸＴ、記録日：２０１８年１０月８日、サイズ：１５８ＫＢ）。
【０００３】
本開示は、ＣＤ３８ポリペプチドに結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインを有する単一特異性、二重特異性、または三重特異性結合タンパク質を含む、ＣＤ３８ポリペプチド（例えば、ヒトおよびカニクイザルＣＤ３８ポリペプチド）に結合する結合タンパク質、ならびにそれに関連するポリヌクレオチド、宿主細胞、産生方法、および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
モノクローナル抗体をベースとする生物治療薬は、新薬開発のための重要な手段となっている。モノクローナル抗体技術は、特異的ターゲティング、特定の細胞集団への正確なシグナル伝達送達および／またはペイロードをもたらし、そのＦｃ機能を介して長期間持続する生物学的効果を提供する。抗体エンジニアリングにおける努力によって、様々な生物学的適用のために複数のモノクローナル抗体の特異性を組み合わせる多重特異性抗体を開発し、抗体薬物開発の範囲を広げることが可能になった。
【０００５】
ＣＤ３８は、種々のリンパ系腫瘍細胞の細胞表面で発現されるため、魅力的な薬物標的である（非特許文献１を参照されたい）。ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）は、多発性骨髄腫の処置において使用を承認された抗ＣＤ３８抗体である。しかしながら、以下に限定されないが、ＣＤ３８への高親和性結合、ヒトＣＤ３８ポリペプチドとカニクイザルＣＤ３８ポリペプチドの間の交差反応性、リンパ腫細胞（例えば、多発性骨髄腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株）への結合、ならびにアポトーシスおよび／または抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）およびＴ細胞介在抗腫瘍活性を誘導する能力を含む、異なる作用方式および／または改良された特性を有するＣＤ３８を標的とする治療薬に対する需要が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．（２００６）Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１２：３４５～３４６頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ＣＤ３８ポリペプチドに結合する少なくとも１つの抗原結合部位を有する単一特異性、二重特異性、または三重特異性結合タンパク質を含む、ＣＤ３８ポリペプチド（例えば、
ヒトおよびカニクイザルＣＤ３８ポリペプチド）に結合する結合タンパク質が、本明細書において提供される。有利なことに、これらの結合タンパク質は、がん細胞の近位へとＴ細胞を動員し、次に、Ｔ細胞を活性化し、グランザイム／パーフォリン機構を介して活性化Ｔ細胞による隣接がん細胞の殺滅を促進し、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）のような抗ＣＤ３８抗体に由来する抗腫瘍活性とは異なる作用方式を提供する能力を有する。さらに、ヒトＣＤ３８ポリペプチドとカニクイザルＣＤ３８ポリペプチドの両方に結合する能力により、例えば、後の臨床用途のためのそれらの安全性プロファイルを評価するために、前臨床毒性学研究において結合タンパク質を容易に試験することが可能になる。
【０００８】
一部の実施形態では、ヒトＣＤ３８ポリペプチドに結合する単一特異性結合タンパク質が本明細書において提供される。一部の実施形態では、結合タンパク質は、ヒトおよびカニクイザルＣＤ３８ポリペプチドと交差反応する。一部の実施形態では、結合タンパク質は、ヒトアイソフォームＡおよびアイソフォームＥＣＤ３８ポリペプチドに結合する。一部の実施形態では、結合タンパク質は、以下の構成のうちの１つまたはそれ以上を（任意の組合せで）有する：ＳＰＲによってアッセイされる場合、精製タンパク質としてヒトＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；ＳＰＲによってアッセイされる場合、１．５ｎＭまたはそれ以下のＫ
Ｄ
で、精製タンパク質としてヒトＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；フローサイトメトリーによってアッセイされる場合、細胞表面で発現されるヒトＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；フローサイトメトリーによってアッセイされる場合、２０ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、またはそれ以下の見かけのＫ
Ｄ
で、細胞表面で発現されるヒトＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；ＳＰＲによってアッセイされる場合、精製タンパク質としてカニクイザルＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号３０のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；ＳＰＲによってアッセイされる場合、３．５ｎＭまたはそれ以下のＫ
Ｄ
で、精製タンパク質としてカニクイザルＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号３０のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；フローサイトメトリーによってアッセイされる場合、細胞表面で発現されるカニクイザルＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号３０のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；フローサイトメトリーによってアッセイされる場合、７．５ｎＭまたはそれ以下の見かけのＫ
Ｄ
で、細胞表面で発現されるカニクイザルＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号３０のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；ＥＬＩＳＡによってアッセイされる場合、精製タンパク質としてヒトアイソフォームＥＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号１０５のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；フローサイトメトリーによってアッセイされる場合、細胞表面で発現されるヒトアイソフォームＥＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号１０５のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；その細胞表面でＣＤ３８を発現する細胞のアポトーシスまたは抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導する；ならびに１つまたはそれ以上の変異を有さない同じ結合タンパク質と比較して、ＦｃγＲＩおよび／またはＦｃγＲＩＩへの結合の減少をもたらす１つまたはそれ以上の変異（例えば、Ｆｃ領域において）を有する。例示的なアッセイとして、実施例１、３、および４を参照されたい。一部の実施形態では、ＫＤは、４℃または２５℃で測定される。
【０００９】
一部の実施形態では、ヒトＣＤ３８ポリペプチドに結合する三重特異性結合タンパク質が本明細書において提供される。一部の実施形態では、三重特異性結合タンパク質は、ＣＤ３８ポリペプチド（例えば、細胞表面で発現される）および第２の細胞の表面で発現される１つまたはそれ以上の他の標的抗原に（例えば、同時に）結合し、それによって、ＣＤ３８ポリペプチドを発現する細胞の近位に第２の細胞を動員する。一部の実施形態では
、三重特異性結合タンパク質は、ＣＤ３８ポリペプチド（例えば、細胞表面で発現される）およびＴ細胞表面で発現される１つまたは２つの標的抗原に（例えば、同時に）結合し、それによって、ＣＤ３８ポリペプチドを発現する細胞の近位にＴ細胞を動員する。一部の実施形態では、三重特異性結合タンパク質は、Ｔ細胞を活性化するおよび／またはＴ細胞にＣＤ２８介在性同時刺激シグナルをもたらす。一部の実施形態では、三重特異性結合タンパク質は、ヒトおよびカニクイザルＣＤ３８ポリペプチドと交差反応する。一部の実施形態では、三重特異性結合タンパク質は、ヒトアイソフォームＡおよびアイソフォームＥＣＤ３８ポリペプチドに結合する。一部の実施形態では、三重特異性結合タンパク質は、以下の構成のうちの１つまたはそれ以上を（任意の組合せで）有する：ＳＰＲによってアッセイされる場合、精製タンパク質としてヒトＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；ＳＰＲによってアッセイされる場合、１．５ｎＭまたはそれ以下のＫ
Ｄ
で、精製タンパク質としてヒトＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；フローサイトメトリーによってアッセイされる場合、細胞表面で発現されるヒトＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；フローサイトメトリーによってアッセイされる場合、２０ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、またはそれ以下の見かけのＫ
Ｄ
で、細胞表面で発現されるヒトＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；ＳＰＲによってアッセイされる場合、精製タンパク質としてカニクイザルＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号３０のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；ＳＰＲによってアッセイされる場合、３．５ｎＭまたはそれ以下のＫ
Ｄ
で、精製タンパク質としてカニクイザルＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号３０のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；フローサイトメトリーによってアッセイされる場合、細胞表面で発現されるカニクイザルＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号３０のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；フローサイトメトリーによってアッセイされる場合、７．５ｎＭまたはそれ以下の見かけのＫ
Ｄ
で、細胞表面で発現されるカニクイザルＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号３０のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；ＥＬＩＳＡによってアッセイされる場合、精製タンパク質としてヒトアイソフォームＥＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号１０５のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；フローサイトメトリーによってアッセイされる場合、細胞表面で発現されるヒトアイソフォームＥＣＤ３８ポリペプチド（例えば、配列番号１０５のアミノ酸配列を含む）の細胞外ドメインに結合する；その細胞表面でＣＤ３８を発現する細胞のアポトーシスまたは抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導する；ならびに１つまたはそれ以上の変異を有さない同じ結合タンパク質と比較して、ＦｃγＲＩおよび／またはＦｃγＲＩＩへの結合の減少をもたらす１つまたはそれ以上の変異（例えば、Ｆｃ領域において）を有する；Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞）の増殖を誘導する；Ｂｃｌ－ｘＬのＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞）による発現を誘導する；ＣＤ３８＋細胞のアポトーシスを誘導する；細胞表面で発現されるＣＤ３８およびＴ細胞表面で発現される１つまたはそれ以上のＴ細胞標的抗原に結合する；細胞表面で発現されるＣＤ３８、Ｔ細胞表面で発現されるＣＤ２８、およびＴ細胞表面で発現されるＣＤ３に結合する；Ｔ細胞受容体の活性化を刺激する；Ｔ細胞受容体のシグナル伝達の同時刺激を誘導する（例えば、ＣＤ２８によって介在される場合）；ならびに１つまたはそれ以上の変異を有さない同じ結合タンパク質と比較して、ＰＢＭＣによるサイトカイン放出（例えば、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、および／またはＴＮＦ－α）の誘導の低下をもたらす１つまたはそれ以上の変異（例えば、Ｆｃ領域に）を有する；ＣＤ３８＋標的細胞の存在下でＰＢＭＣによるサイトカイン放出（例えば、ＩＦＮ－γおよび／またはＩＬ－６）を誘導する。例示的なアッセイとして、実施例１、３、および４を参照されたい。一部の実施形態では、ＫＤは、４℃または２５℃で測定される。
【００１０】
一部の実施形態では、ＣＤ３８ポリペプチドに結合する抗原結合部位を含む結合タンパ
ク質であって、抗原結合部位が：（ａ）ＧＹＴＦＴＳＦＮ（配列番号３１）もしくはＧＹＴＦＴＳＹＡ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、ＩＹＰＧＮＧＧＴ（配列番号３２）もしくはＩＹＰＧＱＧＧＴ（配列番号３８）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＡＲＴＧＧＬＲＲＡＹＦＴＹ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含む抗体重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；ならびに／または（ｂ）ＥＳＶＤＳＹＧＮＧＦ（配列番号３４）もしくはＱＳＶＳＳＹＧＱＧＦ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、ＬＡＳ（配列番号３５）もしくはＧＡＳ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＱＱＮＫＥＤＰＷＴ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含む抗体軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む、結合タンパク質が本明細書において提供される。一部の実施形態では、抗原結合部位は：（ａ）ＧＹＴＦＴＳＦＮ（配列番号３１）もしくはＧＹＴＦＴＳＹＡ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、ＩＹＰＧＮＧＧＴ（配列番号３２）もしくはＩＹＰＧＱＧＧＴ（配列番号３８）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＡＲＴＧＧＬＲＲＡＹＦＴＹ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含む抗体重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；ならびに／または（ｂ）ＥＳＶＤＳＹＧＮＧＦ（配列番号３４）もしくはＱＳＶＳＳＹＧＱＧ（配列番号１３２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、ＬＡＳ（配列番号３５）もしくはＧＡＳ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＱＱＮＫＥＤＰＷＴ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含む抗体軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む。一部の実施形態では、抗原結合部位は：（ａ）ＧＹＴＦＴＳＦＮ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、ＩＹＰＧＮＧＧＴ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＡＲＴＧＧＬＲＲＡＹＦＴＹ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含む抗体重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；ならびに／または（ｂ）ＥＳＶＤＳＹＧＮＧＦ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、ＬＡＳ（配列番号３５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＱＱＮＫＥＤＰＷＴ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含む抗体軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、配列ＦＲ１－ＣＤＲ－Ｈ１－ＦＲ２－ＣＤＲ－Ｈ２－ＦＲ３－ＣＤＲ－Ｈ３－ＦＲ４を含み；ＦＲ１は、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号８６）、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＳＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号８７）、またはＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳ（配列番号８８）を含み；ＦＲ２は、配列ＭＨＷＶＫＥＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹ（配列番号９０）またはＭＨＷＶＫＥＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹ（配列番号９１）を含み；ＦＲ３は、配列ＮＹＮＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣ（配列番号９３）またはＮＹＮＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＩＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣ（配列番号９４）を含み；ＦＲ４は、配列ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９６）を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号５のアミノ酸配列を含む、および／またはＶＬドメインは、配列番号６のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、結合タンパク質は、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗体重鎖および配列番号８のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、および／またはＶＬドメインは、配列番号１８のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、結合タンパク質は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む抗体重鎖および配列番号２０のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列を含む、および／またはＶＬドメインは、配列番号１８のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、結合タンパク質は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖および配列番号２０のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号２３のアミノ酸配列を含む、および／またはＶＬドメインは、配列番号１８のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、結合タンパク質は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖および配列番号２０のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗原結合部位は：（ａ）ＧＹＴＦＴＳＹＡ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含
むＣＤＲ－Ｈ１配列、ＩＹＰＧＱＧＧＴ（配列番号３８）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＡＲＴＧＧＬＲＲＡＹＦＴＹ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含む抗体重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；ならびに（ｂ）ＱＳＶＳＳＹＧＱＧＦ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、ＧＡＳ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＱＱＮＫＥＤＰＷＴ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含む抗体軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、配列ＦＲ１－ＣＤＲ－Ｈ１－ＦＲ２－ＣＤＲ－Ｈ２－ＦＲ３－ＣＤＲ－Ｈ３－ＦＲ４を含み；ＦＲ１は、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号８６）、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＳＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号８７）、またはＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳ（配列番号８８）を含み；ＦＲ２は、配列ＭＨＷＶＫＥＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹ（配列番号９０）またはＭＨＷＶＫＥＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹ（配列番号９１）を含み；ＦＲ３は、配列ＮＹＮＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣ（配列番号９３）またはＮＹＮＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＩＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣ（配列番号９４）含み；ＦＲ４は、配列ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９６）含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号１３のアミノ酸配列を含む、および／またはＶＬドメインは、配列番号１４のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、結合タンパク質は、配列番号１５のアミノ酸配列を含む抗体重鎖および配列番号１６のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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