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公開番号2025037879
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-18
出願番号2024197991,2023018187
出願日2024-11-13,2017-12-21
発明の名称抗BCMA重鎖のみ抗体
出願人テネオバイオ, インコーポレイテッド
代理人園田・小林弁理士法人
主分類C07K 16/42 20060101AFI20250311BHJP(有機化学)
要約【課題】ヒトB細胞成熟抗原(BCMA)に結合するヒトイデオタイプ重鎖のみ抗体を提供する。
【解決手段】抗BCMA重鎖のみ抗体(HCAb)が、そのような抗体を作製する方法、そのような抗体を含む薬学的組成物を含む組成物、及びBCMAの発現を特徴とするB細胞障害を治療するためのそれらの使用と共に開示されている。一態様では、本発明は、ヒトB細胞成熟抗原(BCMA)に結合する重鎖のみ抗体であって、(a)特定の配列のうちのいずれかと少なくとも95%の配列同一性を有するCDR1、及び/または(b)前記とは異なる特定の配列のうちのいずれかと少なくとも95%の配列同一性を有するCDR2、及び/または(c)前記とは異なる特定の配列と少なくとも95%の配列同一性を有するCDR3を含む、重鎖可変領域を含む、重鎖のみ抗体に関する。
【選択図】図5
特許請求の範囲【請求項１】
ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に結合する重鎖のみ抗体であって、
（ａ）配列番号１～４の配列のうちのいずれかと少なくとも９５％の配列同一性を有するＣＤＲ１、及び／または
（ｂ）配列番号５～１８の配列のうちのいずれかと少なくとも９５％の配列同一性を有するＣＤＲ２、及び／または
（ｃ）配列番号１９と少なくとも９５％の配列同一性を有するＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域を含む、前記重鎖のみ抗体。
続きを表示（約 1,200 文字）【請求項２】
前記ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列がヒトフレームワーク中に存在する、請求項１に記載の重鎖のみ抗体。
【請求項３】
ＣＨ１配列の非存在下で重鎖定常領域配列をさらに含む、請求項１に記載の重鎖のみ抗体。
【請求項４】
（ａ）配列番号１～４からなる群から選択されるＣＤＲ１配列、及び／または
（ｂ）配列番号５～１８からなる群から選択されるＣＤＲ２配列、及び／または
（ｃ）配列番号１９のＣＤＲ３を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の重鎖のみ抗体。
【請求項５】
（ａ）配列番号１～４からなる群から選択されるＣＤＲ１配列と、
（ｂ）配列番号５～１８からなる群から選択されるＣＤＲ２配列と、
（ｃ）配列番号１９のＣＤＲ３とを含む、請求項４に記載の重鎖のみ抗体。
【請求項６】
配列番号２０～５３の配列のうちのいずれかと少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の重鎖のみ抗体。
【請求項７】
配列番号２０～５３からなる群から選択される重鎖可変領域配列を含む、請求項６に記載の重鎖のみ抗体。
【請求項８】
ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に結合する重鎖のみ抗体であって、
（ａ）次式のＣＤＲ１配列
ＧＦＴＦＸ１Ｘ２ＹＡ
（式中、
Ｘ１が、ＳまたはＴであり、
Ｘ２が、Ｓ、Ｎ、またはＲである）、及び
（ｂ）次式のＣＤＲ２配列
Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＧＸ７Ｘ８Ｘ９
（式中、
Ｘ３が、ＩまたはＬであり、
Ｘ４が、Ｓ、Ｔ、Ｉ、またはＶであり、
Ｘ５が、ＧまたはＥであり、
Ｘ６が、Ｓ、Ｇ、Ｎ、またはＤであり、
Ｘ７が、Ｇ、Ｄ、またはＡであり、
Ｘ８が、Ｓ、Ｔ、またはＮであり、
Ｘ９が、ＴまたはＳである）、及び
（ｃ）配列番号１９のＣＤＲ３を、
ヒトＶＨフレームワーク中に含む、重鎖可変領域を含む、前記重鎖のみ抗体。
【請求項９】
ヒトＶＨフレームワーク中にＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含む、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に結合する重鎖のみ抗体であって、前記ＣＤＲ配列が、配列番号１～１９からなる群から選択されるＣＤＲ配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列である、前記重鎖のみ抗体。
【請求項１０】
ヒトＶＨフレームワーク中にＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記ＣＤＲ配列が、配列番号１～１９からなる群から選択される、請求項９に記載の重鎖のみ抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月２１日出願の米国仮特許出願第６２／４３７，５８８号の出願日の優先権を主張し、この出願の開示は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,500 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。２０１８年１月１７日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーは、ＴＮＯ－０００２－ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、４６，７６８バイトのサイズである。
【０００３】
本発明は抗ＢＣＭＡ重鎖のみ抗体（ＨＣＡｂ）に関する。本発明はさらに、そのような抗体を作製する方法、そのような抗体を含む薬学的組成物を含む組成物、及びＢＣＭＡの発現を特徴とするＢ細胞障害を治療するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）
腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１７（ＴＮＦＲＳＦ１７）（ＵｎｉＰｒｏｔ
Ｑ０２２２３）としても知られるＢＣＭＡは、形質細胞及び形質芽細胞上に排他的に発現される細胞表面受容体である。ＢＣＭＡは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーの２つのリガンド、ＡＰＲＩＬ（増殖誘導リガンド、ＴＮＦＳＦ１３、ＴＡＬＬ－２、及びＴＲＤＬ－１としても知られる、ＢＣＭＡに対する高親和性リガンド）及びＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）（ＢＬｙＳ、ＴＡＬＬ－１、ＴＨＡＮＫ、ｚＴＮＦ４、ＴＮＦＳＦ２０、及びＤ８Ｅｒｔｄ３８７ｅとしても知られる、ＢＣＭＡに対する低親和性リガンド）に対する受容体である。ＡＰＲＩＬ及びＢＡＦＦは、ＢＣＭＡに結合して形質細胞の生存を促進する増殖因子である。ＢＣＭＡはまた、ヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）の悪性形質細胞上で高度に発現される。ＢＣＭＡに結合する抗体は、例えば、Ｇｒａｓｅｔａｌ．，１９９５，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：１０９３－１１０６、ＷＯ２００１２４８１１及びＷＯ２００１２４８１２に記載されている。ＴＡＣＩと交差反応する抗ＢＣＭＡ抗体は、ＷＯ２００２／０６６５１６に記載されている。ＢＣＭＡ及びＣＤ３に対する二重特異性抗体は、例えば、ＵＳ２０１３／０１５６７６９Ａ１及びＵＳ２０１５／０３７６２８７Ａ１に記載されている。抗ＢＣＭＡ抗体－ＭＭＡＥまたは－ＭＭＡＦコンジュゲートは、多発性骨髄腫細胞の殺傷を選択的に誘導することが報告されている（Ｔａｉｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ２０１４，１２３（２０）：３１２８－３８）。Ａｌｉｅｔ
ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ２０１６，１２８（１３）：１６８８－７００は、臨床試験（＃ＮＣＴ０２２１５９６７）で、ＢＣＭＡを標的とするキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞がヒト患者において多発性骨髄腫の寛解をもたらしたことを報告している。
【０００５】
重鎖のみ抗体
従来のＩｇＧ抗体では、重鎖と軽鎖との会合は、軽鎖定常領域と重鎖のＣＨ１定常ドメインとの間の疎水性相互作用に一部起因している。重鎖と軽鎖との間のその疎水性相互作用にも寄与する、重鎖フレームワーク２（ＦＲ２）及びフレームワーク４（ＦＲ４）領域に追加の残基がある。
【０００６】
しかしながら、ラクダ科の血清（ラクダ、ヒトコブラクダ、及びラマを含むラクダ亜目）は、対をなすＨ鎖のみからなる主要な種類の抗体（重鎖のみ抗体またはＨＣＡｂ）を含
むことが知られている。ラクダ科（ヒトコブラクダ、フタコブラクダ、ラマ、グアナコ、アルパカ、及びヴィクーニャ）のＨＣＡｂは、単一可変ドメイン（ＶＨＨ）、ヒンジ領域、及び２つの定常ドメイン（ＣＨ２及びＣＨ３）からなる独特の構造を有し、それらは古典的抗体のＣＨ２及びＣＨ３ドメインと非常に相同性が高い。これらのＨＣＡｂは、ゲノムに存在する定常領域の最初のドメイン（ＣＨ１）を欠くが、ｍＲＮＡプロセシングの間にスプライスアウトされる。ＣＨ１ドメインの欠損は、このドメインが軽鎖の定常ドメインの固定場所であるので、ＨＣＡｂ中に軽鎖が存在しないことを説明する。そのようなＨＣＡｂは、従来の抗体またはその断片からの３つのＣＤＲによって抗原結合特異性及び高親和性を付与するように自然に進化した（Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ，２００１；ＪＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ７４：２７７－３０２、Ｒｅｖｅｔｓｅｔａｌ．，２００５；ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＢｉｏｌＴｈｅｒ５：１１１－１２４）。サメなどの軟骨魚は、軽鎖ポリペプチド鎖を欠き、完全に重鎖で構成されている、ＩｇＮＡＲと呼ばれる独自のタイプの免疫グロブリンも進化させてきた。ＩｇＮＡＲ分子は、分子工学により操作され単一重鎖ポリペプチドの可変ドメイン（ｖＮＡＲ）を生成することができる（Ｎｕｔｔａｌｌｅｔａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０，３５４３－３５５４（２００３）、Ｎｕｔｔａｌｌｅｔａｌ．ＦｕｎｃｔｉｏｎａｎｄＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ５５，１８７－１９７（２００４）、Ｄｏｏｌｅｙｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ４０，２５－３３（２００３））。
【０００７】
軽鎖を欠く重鎖のみ抗体が抗原に結合する能力は、１９６０年代に確立された（Ｊａｔｏｎｅｔａｌ．（１９６８）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７，４１８５－４１９５）。軽鎖から物理的に分離された重鎖免疫グロブリンは、四量体抗体に対して８０％の抗原結合活性を保持していた。Ｓｉｔｉａｅｔａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ，６０，７８１－７９０で、再配列されたマウスμ遺伝子からＣＨ１ドメインを除去すると、哺乳動物細胞培養において、軽鎖を欠く重鎖のみ抗体が産生されることが実証された。産生された抗体は、ＶＨ結合特異性及びエフェクター機能を保持していた。
【０００８】
高い特異性及び親和性を有する重鎖抗体は、免疫感作を通して種々の抗原に対して生成させることができ（ｖａｎｄｅｒＬｉｎｄｅｎ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１４３１，３７－４６（１９９９））、ＶＨＨ部分は容易にクローン化され、酵母中で発現させることができる（Ｆｒｅｎｋｅｎ，Ｌ．Ｇ．Ｊ．，ｅｔａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．７８，１１－２１（２０００））。それらの発現レベル、溶解性、及び安定性は、古典的なＦ（ａｂ）またはＦｖ断片のレベルよりも有意に高い（Ｇｈａｈｒｏｕｄｉ，Ｍ．Ａ．ｅｔａｌ．ＦＥＢＳＬｅｔｔ．４１４，５２１－５２６（１９９７））。
【０００９】
λ（ラムダ）軽（Ｌ）鎖遺伝子座、及び／または、λもしくはκ（カッパ（ｋａｐｐａ））Ｌ鎖遺伝子座が機能的にサイレンシングされているマウス、ならびにそのようなマウスによって産生される抗体は、米国特許第７，５４１，５１３号及び第８，３６７，８８８号に記載されている。マウス及びラットにおける重鎖のみ抗体の組換え産生は、例えば、ＷＯ２００６００８５４８、米国特許出願公開第２０１００１２２３５８号、Ｎｇｕｙｅｎｅｔａｌ．，２００３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；１０９（１），９３－１０１、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎｅｔａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．；２００６，２６（５）：３７７－９０、及びＺｏｕｅｔａｌ．，２００７，ＪＥｘｐＭｅｄ；２０４（１３）：３２７１－３２８３に報告されている。ジンクフィンガーヌクレアーゼの胚マイクロインジェクションによるノックアウトラットの生成は、Ｇｅｕｒｔｓｅｔａｌ．，２００９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３２５（５９３９）：４３３に記載されている。可溶性重鎖のみ抗体及びそのような抗体を産生する異種重鎖遺伝子座を含むトランスジェニックげっ歯類は、米国特許第８，８８３，１５０号及び第９，３６５，６５５号に記載されている。結合（標的化）ドメインとして単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ－Ｔ構造
は、例えば、Ｉｒｉ－Ｓｏｆｌａｅｔａｌ．，２０１１，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
ＣｅｌｌＲｅｓｅａｒｃｈ３１７：２６３０－２６４１及びＪａｍｎａｎｉｅｔ
ａｌ．，２０１４，ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，１８４０：３７８－３８６に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
国際公開第２００１／０２４８１１号
国際公開第２００１／０２４８１２号
【非特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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