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公開番号2025056848
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-09
出願番号2023166345
出願日2023-09-27
発明の名称新規ペプチド
出願人国立医薬品食品衛生研究所長
代理人弁理士法人前田特許事務所
主分類C07K 14/00 20060101AFI20250401BHJP(有機化学)
要約【課題】より優れた細胞内取り込み性能及び選択性を有し、従来になかった細胞内輸送キャリアとして機能しうる新規ペプチドを提供する。
【解決手段】SZEXSRLSZEXSRLSZEXSRLからなる新規ペプチド。ここで、Gは、N-アセチルガラクトサミン(GalNAc)、ガラクトース(Gal)、シアル酸(Sia)、マンノース(Man)、マンノサミン、グルコース(Glc)、又は、N-アセチルグルコサミン(GlcNAc)であり、Lはリンカーであり、Gに近いほうから-L₁-L₂-L₃-で示され、ここでL₁はC1～C10アルキル、-(OCH₂CH₂)n-(nは1～5)、C2～C10アルコキシ、C1～C10アリール、アミドであり、L₂はトリアゾール、ホスホジエステル、チオホスホジエステル、スルファート、アミド、ヘテロアリール、エステルであり、L₃はC1～C10アルキル、C2～C10アルコキシ、C1～C10アリール、アミド、C2～C10アルキルジチオである。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
SZEXSRLSZEXSRLSZEXSRLからなる新規ペプチド(ここで、Xは下記構造式(1)であり、Zは下記構造式(2)であり、Ｇは、Ｎ－アセチルガラクトサミン(GalNAc)、ガラクトース(Gal)、シアル酸(Sia)、マンノース(Man)、マンノサミン、グルコース(Glc)、Ｎ－アセチルグルコサミン(GlcNAc)、フコース、又は、キシロースであり、Lはリンカーであり、Gに近いほうから-L
1
-L
2-
L
3
-で示され、ここでL
1
はC1～C10アルキル、-(OCH
2
CH
2
)
n
-(nは1～5)、C2～C10アルコキシ、C1～C10アリール、アミド、C2～C10アルキルジチオ、エーテル、チオエーテル、エステル、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、チオプロピオナート、ジスルフィド、又は、存在しないかであり、L
2
はトリアゾール、ホスホジエステル、チオホスホジエステル、スルファート、アミド、ヘテロアリール、エステル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、チオプロピオナート、アセタール、又は、グリコールであり、L
3
はC1～C10アルキル、C2～C10アルコキシ、C1～C10アリール、アミド、C2～C10アルキルジチオ、エーテル、チオエーテル、エステル、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、チオプロピオナート、ジスルフィド、又は、存在しないかである。)。
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25
137
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37
137
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
SZEXSRLSZEXSRLSZEXSRLからなる請求項１に記載の新規ペプチド(ここで、Xは下記構造式(1)であり、Zは下記構造式(3)である。)。
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26
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53
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【請求項３】
LZSXSSLLZSXSSLLZSXSSLからなる新規ペプチド(ここで、Xは下記構造式(1)であり、Zは下記構造式(2)であり、Ｇは、Ｎ－アセチルガラクトサミン(GalNAc)、ガラクトース(Gal)、シアル酸(Sia)、マンノース(Man)、マンノサミン、グルコース(Glc)、Ｎ－アセチルグルコサミン(GlcNAc)、フコース、又は、キシロースであり、Lはリンカーであり、Gに近いほうから-L
1
-L
2-
L
3
-で示され、ここでL
1
はC1～C10アルキル、-(OCH
2
CH
2
)
n
-(nは1～5)、C2～C10アルコキシ、C1～C10アリール、アミド、C2～C10アルキルジチオ、エーテル、チオエーテル、エステル、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、チオプロピオナート、ジスルフィド、又は、存在しないかであり、L
2
はトリアゾール、ホスホジエステル、チオホスホジエステル、スルファート、アミド、ヘテロアリール、エステル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、チオプロピオナート、アセタール、又は、グリコールであり、L
3
はC1～C10アルキル、C2～C10アルコキシ、C1～C10アリール、アミド、C2～C10アルキルジチオ、エーテル、チオエーテル、エステル、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、チオプロピオナート、ジスルフィド、又は、存在しないかである。)。
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【請求項４】
LZSXSSLLZSXSSLLZSXSSLからなる請求項３に記載の新規ペプチド(ここで、Xは下記構造式(1)であり、Zは下記構造式(3)である。)。
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発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ペプチドに関し、詳しくはカーゴ分子を細胞内に輸送できるキャリアとして利用できる新規ペプチドに関する。
続きを表示（約 1,700 文字）【背景技術】
【０００２】
細胞は、タンパク質および核酸などの親水性生理活性物質に対して不透過性の細胞膜により外界から隔てられている。これらの親水性生理活性物質を細胞内に送達する方法が無いことが、細胞内を作用部位とする多くの親水性生理活性物質の臨床使用の障害になってきた。このような細胞不透過性の親水性生理活性物質を細胞内に送達する技術がいくつか報告されている。最も一般的な方法は脂質を用いて、親水性生理活性物質に疎水性を付与するもので、細胞膜の通過性を向上させることができる。また、ペプチド性のリガンドを用いて透過性を向上させる技術も報告されている。
【０００３】
細胞膜を破壊せずに細胞外から細胞内へ移行する性質を持つペプチドリガンドは細胞膜透過性ペプチド(CPP)と呼ばれる。細胞膜透過性ペプチド(CPP)は、高親水性薬剤、タンパク質や核酸等の高分子薬剤(カーゴ分子)を細胞内に輸送できるキャリア(DDSキャリアペプチド)として利用されている。有名なものとしてはアルギニンが連なったオリゴアルギニン、HIV-1ウイルス由来のペプチドＴａｔ(特許文献1)、ショウジョウバエ由来ペプチドであるペネトラチン(特許文献2)などがある。これらの他にも単純な塩基性を特徴とするもの、ペプチドの一次構造あるいは二次構造の両親媒性を特徴とするもの、メカニズムが明確ではないものなど様々が報告されている。これらのペプチドは、自身の細胞内移行性に加えて、前述したように自身をビークルとして連結した遺伝子等の親水性生理活性物質を細胞内部に送達する用途の研究が盛んに行われている。
【０００４】
CPPの多くが、ArgやLysを含むカチオン性アミノ酸をベースとした配列から構成される。しかしそれらには細胞毒性、肝毒性、細胞や組織選択性が十分ではないこと等、クリアすべき課題が残されており、研究用試薬としては実績があるものの、臨床応用に用いられるものは少なく、様々な模索が行われ、それぞれの用途において、より効率良く細胞内に移行しうる配列が模索されている。
【０００５】
一方で、細胞・組織選択的DDSキャリアとして、細胞膜表面に発現している糖受容体のリガンドを利用した創薬ツールが開発されている。例えば、肝細胞に発現するアシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)を標的として，そのリガンドであるN-アセチルガラクトサミン(GalNAc)を利用した例が挙げられる(非特許文献1,2)。
【０００６】
GalNAcをフレキシブルなリンカーに3分子搭載したtri-GalNAcは、アンチセンス核酸の細胞内デリバリーツールとして利用されている。例えばVutrisiranは3価のGalNacが結合されており、皮下投与も可能であり、核酸医薬品として優れた実績を有している(非特許文献3)。
【０００７】
このように、GalNAcは組織選択的、細胞選択的なDDSキャリア分子として利用されているが、キャリアとしての機能性と適切な構造についての詳細な研究は行われていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
特開平１０－３３１８６号公報
特表２００２－５３００５９号公報
【非特許文献】
【０００９】
Jeon, J.Y., et al., Pharm. Res., 39, 1749-1759(2022)
Zimmermann, T.S., et al., Mol. Ther., 25, 71-78(2017)
Adams, D., et al., Amyloid, (2022)doi: 10.1080/13506129.2022.2091985.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明はかかる問題点に鑑みてなされたものであって、より優れた細胞内取り込み性能及び選択性を有し、従来になかった細胞内輸送キャリアとして機能しうる新規ペプチドを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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