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公開番号2025032196
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-11
出願番号2024211090,2023560087
出願日2024-12-04,2022-03-25
発明の名称KHK阻害剤
出願人ギリアードサイエンシーズ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 239/70 20060101AFI20250304BHJP(有機化学)
要約【課題】疾患を処置するための方法を提供することならびにKHKインヒビターを提供すること。
【解決手段】式(I)の化合物である:
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明
。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年３月２９日に出願された米国仮出願第６３／１６７，３３１号に対し、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張するものであり、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 5,700 文字）【背景技術】
【０００２】
過剰なフルクトースは、インスリン抵抗性、高血糖の発症、並びに非アルコール性脂肪肝疾患（non-alcoholic fatty liver disease、ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis、ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（alcoholic steatohepatitis、ＡＳＨ）、肝疾患、肝線維症、メタボリックシンドローム、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血圧、線維症、脂肪症、肝硬変、心代謝症候群、インスリン抵抗性、心血管疾患、心不全、１型及び２型真性糖尿病、慢性腎疾患（chronic kidney disease、ＣＫＤ）、糖尿病性腎疾患（diabetic kidney disease、ＤＫＤ
）、腎疾患、腎線維症、腎機能不全、過敏性腸症候群疾患（irritable bowel syndrome
disease、ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、高尿酸血症、痛風、インフラマソーム活性化によって駆動される疾患、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症又はがんを含む糖尿病及びメタボリックシンドロームに関連するいくつかの共存症と関連している（Ｂａｎｔｌｅ，２００９、Ｊｅｎｓｅｎｅｔａｌ．，２０１８、Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔａｌ．，２０１３、Ｍｅｒｉｎｏ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｄｉａｚ，Ｃｏｚａｒ－Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ，＆Ｐｅｒｄｏｍｏ，２０１９）。
【０００３】
食物摂取はフルクトースの顕著な供給源であるが、フルクトースはまた、とりわけ細胞ストレス、傷害、組織損傷又はグルコース濃度の増加の間に内因的に産生される。この内因性フルクトース産生は、肝臓、腸、及び腎臓におけるポリオール経路を介して起こり、そこで損傷及び代謝機能不全の増悪に寄与する（Ａｎｄｒｅｓ－Ｈｅｒｎａｎｄｏｅｔ
ａｌ．，２０１７、Ｌａｎａｓｐａｅｔａｌ．，２０１３）。小腸において、過剰な食事由来フルクトースは、フルクトース－１－リン酸（fructose-1-phosphate、Ｆ１Ｐ）の蓄積に関連し、腸を内張りする粘膜バリアの密着結合の完全性の喪失及び破壊をもたらし、腸透過性の増加、炎症、腸内毒素症及び下痢に寄与する（Ｍｅｒｉｎｏｅｔａｌ．，２０１９、Ｍｏｎｔｒｏｓｅｅｔａｌ．，２０２０）。肝臓及び腎臓内においては、フルクトース代謝の増加は、グルコース産生、デノボ脂質生成、インスリン抵抗性及びトリグリセリド合成の増加に寄与するフルクトース－１－リン酸（Ｆ１Ｐ）、グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトンリン酸及びメチルグリオキサールなどの代謝中間体の蓄積を引き起こす（Ｔｏｄｏｒｉｃｅｔａｌ．，２０２０）。重要なことに、フルクトース産生及び／又は代謝の増加は、急速なアデノシントリホスフェート（rapid adenosine triphosphate、ＡＴＰ）枯渇をもたらし、細胞アポトーシス及び損傷、並びに炎症促進性尿酸のレベルの増加をもたらす（Ｈｅｌｓｌｅｙｅｔａｌ．，２０２０）。
【０００４】
メタボリックシンドローム及び関連する併存疾患の治療のための現在の薬物療法は、概して、インスリン分泌又は活性の調節、脂質代謝、コレステロールレベルの調節、血圧、グルコース恒常性、及び高脂肪食又は高フルクトース食の食事摂取の調節を標的とする。現在、フルクトースの代謝を低下させるための承認された療法はなく、食餌中のフルクトース摂取を排除することは、実際に達成可能ではない。ケトヘキソキナーゼ（Ketohexokinase、ＧＥＮＥ：ＫＨＫ）は、食事性及び内因性のフルクトース代謝の両方の主要な律速酵素であり、したがって、フルクトース及びポリオール経路が代謝疾患及び関連する共存症に寄与する疾患における薬理学的介入のための有望な薬物標的を表す。
【０００５】
ＫＨＫは、２つの主要なｍＲＮＡスプライス変異体として発現される。ＫＨＫｍＲＮＡ変異体３Ｃ（アイソフォーム－Ｃ、ＫＨＫ－Ｃ）は、小腸（腸細胞）、肝臓（肝細胞）及び腎臓（近位尿細管細胞）において優先的に発現される（Ｄｉｇｇｌｅｅｔａｌ．，２００９、Ｈａｙｗａｒｄ＆Ｂｏｎｔｈｒｏｎ，１９９８）。これらの器官は、食事性の及び内因的に産生されたフルクトースの大部分を代謝する。ＫＨＫの選択的スプライス変異体（変異体３Ａ、アイソフォーム－Ａ、ＫＨＫ－Ａ）は、心臓、脳及び骨格筋を含むがこれらに限定されない他の器官においてより遍在的に発現される。ＫＨＫは、フルクトースからＦ１ＰへのＡＴＰ依存性変換を触媒する。ＫＨＫ－Ｃによるフルクトースの代謝の増加は、Ｆ１Ｐ及び尿酸の蓄積、並びに急速なＡＴＰ枯渇を引き起こす。ＫＨＫ－Ｃは、ＫＨＫ－Ａよりもフルクトースに対して高い親和性を有し、ＫＨＫ－Ａよりもフルクトースのより迅速な代謝をもたらす。更に、ＫＨＫ－Ａ又はＫＨＫ－Ｃのいずれも、負のフィードバック阻害又はアロステリック調節を受けず、したがって、フルクトースは、ＫＨＫによって直ちに、かつ継続的に代謝される（Ｉｓｈｉｍｏｔｏｅｔａｌ．，２０１２）。ヘキソキナーゼなどの代替酵素は、フルクトースをフルクトース－６－リン酸に代謝することができるが、ヘキソキナーゼは負のフィードバック調節を受けるため、これは急速なＡＴＰ枯渇をもたらさない（Ｇｅｉｄｌ－Ｆｌｕｅｃｋ＆Ｇｅｒｂｅｒ，２０１７）。
【０００６】
ＫＨＫを介した調節されていないフルクトース代謝の結果の例は、遺伝性フルクトース不耐性（Hereditary Fructose Intolerance、ＨＦＩ、ＯＭＩＭ＃２２９６００）、ア
ルドラーゼＢにおける欠損（Aldolase B、ＧＥＮＥ：ＡＬＤＯＢ）によって引き起こさ
れる重度の障害を有する対象において見られる。ＡＬＤＯＢは、ＫＨＫのすぐ下流の酵素であり、Ｆ１Ｐのジヒドロキシアセトンリン酸（dihydroxy acetone phosphate、ＤＨ
ＡＰ）及びグリセルアルデヒドリン酸（Glyceraldehyde phosphate、ＧＡＰ）への変換
に関与する。ＡＬＤＯＢの欠損は、Ｆ１Ｐの蓄積、ＡＴＰの枯渇及び尿酸の増加をもたらす。ＨＦＩは稀な障害であり、その有病率は約２０，０００人に１人である（Ｓｉｍｏｎｓｅｔａｌ．，２０１９）。ＨＦＩを有する個体は、食事性フルクトースに対して重度に不耐性であり、嘔吐、低血糖症、下痢及び腹部窮迫のような急性症状を示す。これらは、低血糖、高尿酸血症、乳酸アシドーシス、肝臓脂肪症、及びファンコーニ症候群を連想させる特徴、及び最悪の場合には死の発症に寄与する（Ａｌｄａｍｉｚ－Ｅｃｈｅｖａｒｒｉａｅｔａｌ．，２０２０、Ｓｉｍｏｎｓｅｔａｌ．，２０１９）。現在、ＨＦＩ患者に対する唯一の治療は、食事性フルクトースの厳密な制限である。しかしながら、これは、経時的な症状の悪化を遅延させるのに完全に十分ではなく、患者は、内因性フルクトース産生及び代謝に影響を及ぼさないため、その生涯にわたって肝疾患及び腎疾患の特徴を示すことが多い（Ａｌｄａｍｉｚ－Ｅｃｈｅｖａｒｒｉａｅｔａｌ．，２０２０）。
【０００７】
酵素による機能喪失又は酵素安定性の低下をもたらすヒトＫＨＫ遺伝子における遺伝的欠陥は、本態性フルクトサリア（essential fructosuria、ＥＦ、ＯＭＩＭ＃２２９８００）として知られる良性状態をもたらし、治療戦略としてのＫＨＫ阻害を支持する。ＥＦは、１００，０００人に約１人が罹患する稀な良性障害である。ＥＦを有する患者は正常に見え、またフルクトースの尿排泄の増加を示す（Ａｓｉｐｕ，Ｈａｙｗａｒｄ，Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，＆Ｂｏｎｔｈｒｏｎ，２００３、Ｂｏｎｔｈｒｏｎ，Ｂｒａｄｙ，Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，＆Ｓｔｅｉｎｍａｎｎ，１９９４、Ｓｃｈａｐｉｒａ，Ｎｏｒｄｍａｎｎ，＆Ｇｒｅｇｏｒｉ，１９７２）。ＥＦの良性の性質及び症状の欠如は、長期ＫＨＫ阻害が安全である可能性を強調する。更に、ＫＨＫ－Ａ／Ｃホモ接合性ノックアウトマウスは、正常かつ健康であるようであり、ＥＦを有するヒトと同様に、尿中に過剰なフルクトースを排出する。加えて、ＫＨＫ－Ａ／Ｃヌルマウスは、腎臓尿細管細胞傷害、炎症、肝臓脂肪症及び線維症などの肝臓及び腎臓疾患の特徴から保護される（Ａｎｄｒｅｓ－Ｈ
ｅｒｎａｎｄｏｅｔａｌ．，２０１７、Ｌａｎａｓｐａｅｔａｌ．，２０１３）。
【０００８】
現在、２つのクラスの公知のＫＨＫ阻害剤が存在し、そして両方とも、効力及び／又は代謝安定性及び／又は受容可能な薬物動態学的特性のために荷電残基の存在を利用する。
【０００９】
１つのクラス（米国特許出願公開第２０１７／１８３３２８号、中国特許出願公開第１１１９７８２９６号、国際公開第２０２０／０６７７３５号、国際公開第２０２０／０５１０５８号、中国特許出願公開第１１１４２３４２０号、国際公開第２０２０／１５６４４５号、Ｆｕｔａｔｓｕｇｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０２０，６３，１３５４６－１３５６０）は、天然基質ＡＴＰのガンマリン酸残基を模倣する負に荷電したカルボン酸を含有する。多くのカルボン酸含有薬物は、反応性アシルグルクロニド代謝産物によって引き起こされ得る特異体質性薬物毒性に関連している（Ｌａｓｓｉｌａｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２０１５，２８，１２，２２９２－２３０３）。アシルグルクロニド代謝産物は、化学的に反応性であり得、高分子との共有結合及び累積毒性をもたらす（ＶｌｅｅｔＶａｎｅｔａｌ．，ＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙＬｅｔｔｅｒｓ，２０１７，２７２，１－７）。カルボン酸を含有する化合物は、ＳＬＣ２２Ａによってコードされる有機アニオントランスポーター（organic anion transporter、ＯＡＴ）ファミリー、ＳＬＣ２１Ａ（ＳＬＣＯ）によってコードされる有機
アニオン輸送ペプチド（organic anion transporting peptide、ＯＡＴＰ）ファミリ
ー、及びＡＢＣＣによってコードされる多剤耐性関連タンパク（multidrug resistance-associated protein、ＭＲＰ）ファミリーの基質となる傾向がある（Ｓｅｋｉｎｅｅ
ｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．ＲｅｎａｌＰｈｙｓｉｏｌ．，２００６，２９０，Ｆ２５１－Ｆ２６１）。これは、非対称な組織曝露（すなわち、能動的取り込みによる組織蓄積及び能動的排出による組織曝露の減少）をもたらし得る。異なる組織レベル（例えば、蓄積に起因する毒性又は能動的排出に起因する有効性の欠如）は、ＫＨＫ－Ｃ阻害剤に特異的なリスクを表し得、ここで、１つの器官におけるより高いＫＨＫ－Ｃ阻害は、血漿中のより高い循環フルクトース濃度をもたらし得、これは、減少した又はより低い阻害剤濃度（遊離薬物濃度）を有する器官において、増強されたＫＨＫ－Ｃ媒介フルクトース代謝（及びその後の増強されたＡＴＰ枯渇及び組織損傷）をもたらし得る。カルボン酸は、ＯＡＴＰの基質であるだけでなく、いくつかの必須薬剤との薬物－薬物相互作用（drug-drug interaction、ＤＤＩ）をもたらすＯＡＴＰの阻害剤ともなる傾向がある（Ｋａｌｌｉｏｋｏｓｋｉｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，１５８，６９３－７０５、ＭｃＦｅｅｌｙｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｓｃｉ．，２０１９，１２，３７９－３８７）。
【００１０】
他のクラスの公知のＫＨＫ阻害剤は、正に荷電した塩基性アミンの存在に依存する（国際公開第１８１７０５１７号、国際公開第１１１３３７５０号、Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１１，２１，４７６２－４７６７、Ｍａｒｙａｎｏｆｆｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２，５３２６－５３２、Ｍａｒｙａｎｏｆｆｅｔａｌ．，ＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１１，２，５３８－５４３、国際公開第２０２０／２１５０２２号、国際公開第２０２０／０４６４８１号、米国特許出願公開第２０２０／３９２１１８号）。塩基性薬物は、それらのｐＫａ値よりも低いｐＨを有する組織、例えば、肺内に貯蔵される傾向があるため、塩基性アミンは、ｈＥＲＧ阻害若しくはリン脂質症、曝露における臓器間変動などの混乱状態若しくは生物学的選択性の欠如のリスクが高いこと、又は安全リスクが高いことが周知である。塩基性アミン含有化合物は、多くの異なる細胞種の酸性オルガネラ中に隔離されることが多く、それによって様々な毒性に寄与し、更に代謝されて反応性イミニウム種を形成し得る（Ｙｕｋａｗａｅｔａｌ．，ＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０２０，１１，２０３－２０９、Ｃｈａｒｉｆｓ
ｏｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，５７，９７０１－９７１７）。酸及び塩基は両方とも、概して、中性分子よりも明らかに大きい腎クリアランスに供される（Ｃｈａｒｉｆｓｏｎｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，５７，９７０１－９７１７）。
（【００１１】以降は省略されています）

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