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公開番号2025016599
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024189317,2021520551
出願日2024-10-28,2019-11-26
発明の名称初代NK CAR構築物及び方法
出願人イミュニティーバイオ、インコーポレイテッド,ImmunityBio,Inc.
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C12N 15/62 20060101AFI20250128BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】癌細胞の特異的な標的化のためにNK細胞を修飾することが可能な技術及び方法を提供する。
【解決手段】特定の配列を有する5’非翻訳(5’-UTR)配列部分、シグナルペプチド配列部分、一本鎖抗体フラグメント配列部分、ヒンジ領域配列部分、膜貫通ドメイン配列部分及び1つ以上の細胞内ドメイン配列部分を含む組み換え核酸が本明細書に開示される。上述される組み換え核酸を含む修飾ナチュラルキラー(NK)細胞も本明細書に開示される。修飾NK細胞を投与することにより、対象における腫瘍を治療する方法が本明細書にさらに開示される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
Ｔ７プロモーター配列部分、５’非翻訳（５’－ＵＴＲ）配列部分、シグナルペプチド配列部分、一本鎖抗体フラグメント配列部分、ヒンジ領域配列部分、膜貫通ドメイン配列部分及び１つ以上の細胞内ドメイン配列部分を含む組み換え核酸。
続きを表示（約 710 文字）【請求項２】
前記シグナルペプチド配列部分は、ＣＤ６４をコードする配列をさらに含む、請求項１に記載の組み換え核酸。
【請求項３】
前記５’－ＵＴＲ配列部分は、コザック配列をさらに含む、請求項１又は２に記載の組み換え核酸。
【請求項４】
前記一本鎖抗体フラグメント配列部分は、ＰＤＬ１抗原又は他の腫瘍抗原に結合するように適合される一本鎖可変フラグメントをコードする配列を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組み換え核酸。
【請求項５】
前記ヒンジ配列部分は、前記一本鎖抗体フラグメント配列部分の移動範囲を提供する、請求項１～４のいずれか一項に記載の組み換え核酸。
【請求項６】
前記膜貫通ドメイン配列部分は、膜への前記組み換え核酸の挿入を可能にする、請求項１～５のいずれか一項に記載の組み換え核酸。
【請求項７】
前記細胞内ドメイン配列部分は、共刺激又はシグナル伝達配列部分を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組み換え核酸。
【請求項８】
前記細胞内ドメイン配列部分は、ＣＤ２８及び／又はＣＤ３ζを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組み換え核酸。
【請求項９】
前記細胞内ドメイン配列部分は、ＣＤ２８及び／又はＦｃεＲＩγを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の組み換え核酸。
【請求項１０】
前記細胞内ドメイン配列部分は、腫瘍細胞に対する促進された細胞傷害活性を提供する、請求項１～９のいずれか一項に記載の組み換え核酸。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
配列表
４２ＫＢのサイズであり、２０１９年１１月６日に作成され、本出願とともにＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出された１０４０７７．０００１６Ｐｒｏ＿ＳＴ２５という名称の配列表のＡＳＣＩＩテキストファイルの内容は、その全体が参照により援用される。
続きを表示（約 1,600 文字）【０００２】
本発明の分野は、特に癌の治療に関する際の組み換え核酸及びそれを含有する細胞である。
【背景技術】
【０００３】
背景の説明は、本発明を理解するのに有用であり得る情報を含む。本明細書に提供される情報のいずれも、先行技術であるか若しくは本出願で特許請求される発明に関連すると認めるものではないか、又は明示的若しくは黙示的に言及されるいずれの刊行物も先行技術であると認めるものではない。
【０００４】
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に基づく癌免疫療法は、近年、著しい進歩を遂げた。ＮＫ細胞は、自然免疫系の重要な構成要素である細胞傷害性リンパ球である。ほとんどの場合、ＮＫ細胞は、循環リンパ球の約４～１０％を占め、標的とする細胞（ウイルス感染細胞及び多くの悪性細胞を含む）に結合し、それを殺滅する。ＮＫ細胞による殺滅は、特定の抗原に対して非特異的であり、以前の免疫感作なしで起こり得る。標的とする細胞の殺滅は、典型的に、パーフォリン、グランザイム及びグラニュライシンを含む細胞溶解性タンパク質によって媒介される。
【０００５】
ＮＫ細胞は、治療用物質として使用されている。そのために、ＮＫ細胞は、全血の末梢血リンパ球分画から単離され、十分な数の細胞を得るために細胞培養物中で増殖され、次に対象に再注入される。ＮＫ細胞は、少なくとも一部の症例では、生体外治療及び生体内治療の両方において中程度の有効性を示した。しかしながら、癌は、様々な戦略を用いて、抗腫瘍免疫を遅らせるか、変化させるか又は停止させて腫瘍成長の制御をできなくする。
【０００６】
ＮＫ細胞の抗腫瘍反応は、多くの制限にも直面している。第一に、腫瘍組織に達するＮＫ細胞の低い能力は、固形腫瘍の治療法としてのそれらの用途を制限する。これは、細胞免疫療法手法のよく見られる問題である。第二に、腫瘍におけるＮＫ細胞活性化受容体及びそれらのリガンドの変化は、低下した治療反応及び腫瘍進行をもたらし得る。例えば、高いレベルのＮＫＧ２Ｄ（ナチュラルキラー群２、メンバーＤ）リガンドが大腸癌の初期に検出されるが、それらの発現は、疾患が進行するにつれて低下する。第三に、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）は、依然として、適合移植されたＮＫ細胞の有効性に対する大きい障害となっている。例えば、細胞外基質中に埋め込まれた樹状細胞（ＤＣ）、抑制性又は寛容原性マクロファージ及び制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞並びに癌関連線維芽細胞などの腫瘍浸潤免疫細胞は、免疫抑制性サイトカインの分泌によるか又は受容体発現を妨げることにより、ＮＫ細胞活性化に干渉し得る。
【発明の概要】
【０００７】
上記の課題を克服するための技術及び方法であって、癌細胞の特異的な標的化のためにＮＫ細胞を修飾することが可能な技術及び方法が当技術分野において依然として必要とされている。
【０００８】
本発明の主題は、Ｔ７プロモーター配列部分、５’非翻訳（５’－ＵＴＲ）配列部分、シグナルペプチド配列部分、一本鎖抗体フラグメント配列部分、ヒンジ領域配列部分、膜貫通ドメイン配列部分及び１つ以上の細胞内ドメイン配列部分を含む組み換え核酸に関する。組み換え核酸は、ＣＤ６４をコードする配列をさらに含み得る。さらに、５’－ＵＴＲ配列部分は、コザック配列をさらに含み得る。
【０００９】
好ましくは、一本鎖抗体フラグメント配列部分は、ＰＤＬ１抗原又は他の腫瘍抗原に結合するように適合される一本鎖可変フラグメントをコードする配列を含む。ある実施形態において、組み換え核酸は、ＣＤ１６ａ及び／又はＥＲ－ＩＬ２をコードする配列部分をさらに含み得る。
【００１０】
ヒンジ配列部分は、一本鎖抗体フラグメント配列部分の移動範囲を提供する一方、膜貫通ドメイン配列部分は、膜への組み換え核酸の挿入を可能にする。
（【００１１】以降は省略されています）

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