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公開番号2025013894
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-28
出願番号2024184386,2022196582
出願日2024-10-18,2016-08-16
発明の名称抗BCMA抗体、BCMA及びCD3に結合する二重特異性抗原結合分子、並びにそれらの使用
出願人ヤンセンバイオテツク,インコーポレーテツド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250121BHJP(有機化学)
要約【課題】B細胞成熟抗原(BCMA)に免疫特異的に結合するモノクローナル抗体、BCMA及びクラスター決定因子3(CD3)に免疫特異的に結合する多重特異性抗体、並びに当該抗体の産生及び使用方法を提供する。
【解決手段】BCMAに免疫特異的に結合する抗体、BCMA特異性抗体又は抗原結合フラグメントをコード可能な関連するポリヌクレオチド、抗体又は抗原結合フラグメントを発現している細胞、並びに関連するベクター、及び検出可能に標識された抗体又は抗原結合フラグメントが提供される。前記抗体を使用して、BCMA発現がんの進行、退行、又は安定性を診断、処置、若しくはモニタすること、患者ががんを処置されるべきか否かを判定すること、又は対象がBCMA発現がんに苦しんでいるため、BCMA特異性抗がん治療剤、例えば、BCMA及びCD3に対する多重特異性抗体による処置を受けることができるか否かを判定することができる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＢＣＭＡに免疫特異的に結合する組換え抗体、又はその抗原結合フラグメントであって
、前記抗体は重鎖及び軽鎖を有し、前記重鎖は、
ａ．配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号
５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖Ｃ
ＤＲ３、
ｂ．配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有
する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｃ．配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有
する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有
する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｅ．配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有
する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｆ．配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を
有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ｇ．配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を
有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、を含む、
組換え抗体、又はその抗原結合フラグメント。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
前記抗体は、配列番号２４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２５のアミ
ノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３
、を更に含む、請求項１に記載の抗体、又はその抗原結合フラグメント。
【請求項３】
（ａ）の抗体の重鎖は、配列番号２７のアミノ酸配列を含み、（ｂ）の抗体の重鎖は、
配列番号５７のアミノ酸配列を含み、（ｆ）の抗体の重鎖は、配列番号３４のアミノ酸配
列を含み、（ｋ）の抗体の重鎖は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、（ｌ）の抗体の
重鎖は、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、（ｍ）の抗体の重鎖は、配列番号５８のア
ミノ酸配列を含み、又は（ｎ）の抗体の重鎖は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む、請
求項１に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
【請求項４】
前記抗体の軽鎖は、配列番号２８のアミノ酸配列を含む、請求項２又は３に記載の抗体
又は抗原結合フラグメント。
【請求項５】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメインに結合する
、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
【請求項６】
前記抗体又は抗原結合フラグメントは、ヒトの抗体又は抗原結合フラグメントである、
請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
【請求項７】
前記抗原結合フラグメントは、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ２フラグメント、又は一本
鎖抗体である、請求項１～６のいずれか一項に記載の抗原結合フラグメント。
【請求項８】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＢＣＭＡ及びＡＰＲＩＬの相互作用を阻害
する、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
【請求項９】
前記抗体又は抗原結合フラグメントは、ＥＬＩＳＡにより測定するとき、ＢＣＭＡ及び
ＡＰＲＩＬの相互作用について約５．９ｎＭのＩＣ
５０
を示す、請求項８に記載の抗体又
は抗原結合フラグメント。
【請求項１０】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントはＩｇＧである、請求項１～９のいずれか一項
に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年８月１７日に出願された米国特許仮出願第６２／２０６，２４６
号の利益を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,500 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出済みの配列表を含み、当該配列表の
全体を参照により本明細書に援用するものである。当該ＡＳＣＩＩのコピーは、２０１６
年８月１５日に作成され、ファイル名はＰＲＤ３３８３ＵＳＮＰ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、
そのサイズは８７，３４１バイトである。
【０００３】
技術分野
本明細書で提供される開示は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に免疫特異的に結合するモ
ノクローナル抗体、ＢＣＭＡ及びクラスター決定因子３（ＣＤ３）に免疫特異的に結合す
る多重特異性抗体、並びに当該抗体の産生及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
Ｂ細胞成熟抗原は、ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＵｎｉＰｒｏｔＱ０
２２２３）としても周知であるが、分化形質細胞に優先的に発現される腫瘍壊死受容体ス
ーパーファミリーのメンバーである［Ｌａａｂｉｅｔａｌ．（１９９２）ＥＭＢＯ
Ｊ１１（１１）：３８９７～３９０４；Ｍａｄｒｙｅｔａｌ．（１９９８）Ｉｎｔ
Ｉｍｍｕｎｏｌ１０（１１）：１６９３～１７０２］。ＢＣＭＡは、非グリコシル化
Ｉ型膜貫通タンパク質であり、Ｂ細胞の成熟、増殖、及び生存に関与する。ＢＣＭＡは、
ＴＮＦスーパーファミリーの２つのリガンドの受容体であり、これらのリガンドは、ＢＣ
ＭＡに対する高親和性リガンドであるＡＰＲＩＬ（増殖誘発リガンド、ＣＤ２５６、ＴＮ
ＦＳＦ１３）、及びＢＣＭＡに対する低親和性リガンドであるＢ細胞活性化因子ＢＡＦＦ
（ＴＨＡＮＫ、ＢｌｙＳ、Ｂリンパ球刺激因子、ＴＡＬＬ－１、及びｚＴＮＦ４）である
。ＡＰＲＩＬ及びＢＡＦＦは、構造類似性と、重複するが異なる受容体結合特異性とを示
す。負の制御因子ＴＡＣＩもＢＡＦＦ及びＡＰＲＩＬの両方に結合する。ＡＰＲＩＬ及び
ＢＡＦＦのＢＣＭＡ及び／又はＴＡＣＩへの配位結合は、転写因子ＮＦ－κＢを活性化し
、生存促進性Ｂｃｌ－２ファミリーメンバー（例えば、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃ
ｌ－ｗ、Ｍｃｌ－１、Ａ１）の発現を増加させ、アポトーシス促進因子（例えば、Ｂｉｄ
、Ｂａｄ、Ｂｉｋ、Ｂｉｍなど）の発現を減少させることにより、アポトーシスを阻害し
て生存を促進する。この複合作用は、Ｂ細胞の分化、増殖、生存、及び抗体産生を促進す
る（ＲｉｃｋｅｒｔＲＣｅｔａｌ．，ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｖ（２０１１）２４４
（１）：１１５～１３３に概説されるように）。この発見と一致して、ＢＣＭＡはまた、
多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞などの悪性ヒトＢ細胞の増殖及び生存も支持する。Ｎｏｖａｋ
らは、ＭＭ細胞株及び新鮮単離ＭＭ細胞が、それらの細胞表面上にＢＣＭＡ及びＴＡＣＩ
タンパク質を発現し、それらの細胞表面上でのＢＡＦＦ－Ｒタンパク質の発現にばらつき
があることを発見している（Ｎｏｖａｋｅｔａｌ．，（２００４）Ｂｌｏｏｄ１０
３（２）：６８９～６９４）。
【０００５】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、２番目に多い血液悪性腫瘍であり、全がん死亡の２％を構成
する。ＭＭは、異質性疾患であり、多くは染色体転座、とりわけｔ（１１；１４）、ｔ（
４；１４）、ｔ（８；１４）、ｄｅｌ（１３）、ｄｅｌ（１７）により生じる（Ｄｒａｃ
ｈｅｔａｌ．，（１９９８）Ｂｌｏｏｄ９２（３）：８０２～８０９；Ｇｅｒｔｚ
ｅｔａｌ．，（２００５）Ｂｌｏｏｄ１０６（８）：２８３７～２８４０；Ｆａｃ
ｏｎｅｔａｌ．，（２００１）Ｂｌｏｏｄ９７（６）：１５６６～１５７１）。Ｍ
Ｍ罹患患者は、骨髄浸潤、骨破壊、腎不全、免疫不全、及びがん診断の心理社会的負担の
ために、様々な疾患関連症状が現れ得る。２００６年の時点で、ＭＭの５年相対生存率は
約３４％であり、ＭＭが現在治療オプションのない治療の難しい疾患であることを浮き彫
りにした。
【０００６】
リンパ腫及び多発性骨髄腫の治療に抗ＢＣＭＡ抗体を使用することは、国際公開第２０
０２０６６５１６号及び同第２０１０１０４９４９号で言及されている。ＢＣＭＡに対す
る抗体は、例えば、ＧｒａｓＭ－Ｐ．ｅｔａｌ．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｌ．７（１９
９５）１０９３～１１０６、国際公開第２００１２４８１１号、及び同第２００１２４８
１２号に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それでもなお、ＢＣＭＡ、ＢＡＦＦ－Ｒ、及びＴＡＣＩ、すなわちＴＮＦ受容体スーパ
ーファミリーに属するＢ細胞受容体、並びにそれらのリガンドのＢＡＦＦ及びＡＰＲＩＬ
は、がんとの闘いで治療の対象であるという事実にもかかわらず、依然としてこのような
病状の治療に使用可能な更なるオプションを有する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書において、ＢＣＭＡに免疫特異的に結合する抗体及びその抗原結合フラグメン
トが提供される。また、提供されたＢＣＭＡ特異性抗体及び抗原結合フラグメントをコー
ド可能な関連するポリヌクレオチド、提供された抗体及び抗原結合フラグメントを発現し
ている細胞、並びに関連するベクター、及び検出可能に標識された抗体及び抗原結合フラ
グメントも記載されている。加えて、提供された抗体及び抗原結合フラグメントを使用す
る方法が記載されている。例えば、ＢＣＭＡ特異性抗体及び抗原結合フラグメントは、Ｂ
ＣＭＡ発現がんの進行、退行、又は安定性を診断若しくはモニタすること、患者ががんを
処置されるべきか否かを判定すること、又は対象がＢＣＭＡ発現がんに苦しんでいるか否
かを判定することに使用でき、そのため、ＢＣＭＡ特異性抗がん治療剤、例えば、本明細
書に記載されたＢＣＭＡ及びＣＤ３に対する多重特異性抗体による処置に適し得る。
【０００９】
本明細書において、ＢＣＭＡ及びＣＤ３に免疫特異的に結合する多重特異性抗体及びそ
の多重特異性抗原結合フラグメントが更に提供される。また、提供されたＢＣＭＡ×ＣＤ
３多重特異性抗体をコード可能な関連するポリヌクレオチド、提供された抗体を発現して
いる細胞、並びに関連するベクター、及び検出可能に標識された多重特異性抗体も記載さ
れている。加えて、提供された多重特異性抗体を使用する方法が記載されている。例えば
、ＢＣＭＡ×ＣＤ３多重特異性抗体は、ＢＣＭＡ発現がんの進行、退行、又は安定性を診
断若しくはモニタすること、患者ががんを処置されるべきか否かを判定すること、又は対
象がＢＣＭＡ発現がんに苦しんでいるか否かを判定することに使用でき、そのため、ＢＣ
ＭＡ特異性抗がん治療剤、例えば、本明細書に記載されたＢＣＭＡ×ＣＤ３多重特異性抗
体による処置に適し得る。
【００１０】
ＢＣＭＡ特異性抗体
本明細書において、ＢＣＭＡに特異的な組換え抗体及び抗原結合フラグメントが記載さ
れている。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体及び抗原結合フラグメントは、ヒト
ＢＣＭＡに結合する。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ特異性抗体及び抗原結合フラグメン
トは、ヒトＢＣＭＡ及びカニクイザルＢＣＭＡに結合する。一部の実施形態では、ＢＣＭ
Ａ特異性抗体及び抗原結合フラグメントは、ＢＣＭＡ細胞外ドメイン（ＥＣＤ）からの１
つ又は２つ以上の残基を含むエピトープに結合する。このＢＣＭＡ特異性抗体又は抗原結
合フラグメントは、ＥＬＩＳＡにより測定するとき、少なくとも５．９ｎＭのＩＣ
５０
で
ＡＰＲＩＬ結合を阻害し得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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