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公開番号2025011250
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024179988,2021527174
出願日2024-10-15,2019-11-11
発明の名称免疫応答を調節するためのIRE1α-XBP1シグナル伝達経路バイオマーカーの使用
出願人デイナファーバーキャンサーインスティチュート,インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 35/17 20250101AFI20250116BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】免疫応答を調節するためのIRE1α-XBP1シグナル伝達経路バイオマーカーの使用の提供。
【解決手段】本発明は、一部には、NK細胞免疫におけるIRE1α-XBP1-cMyc軸の特定に基づく。本発明は、IRE1α-XBP1経路を調節する薬剤を用いて免疫応答を調節する(例えば、上方制御するか、または下方制御する)ことから利益を受け得る状態を治療するための組成物および方法、または改変されたNK細胞を含む組成物を提供する。
【選択図】図4B
特許請求の範囲【請求項１】
ＩＲＥ１α－ＸＢＰ１経路を上方制御するように改変されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む組成物。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年１１月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／７６９，２６５号、および２０１９年２月０４日に出願された米国仮特許出願第６２／８００，７０６号の利益を主張し、上述の出願のそれぞれの全内容が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,600 文字）【０００２】
政府の資金援助
本発明は、ＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈによって授与された助成金番号Ｔ３２ＧＭ００７７３９およびＦ３０ＡＩ１３６２３９－０１Ａ１に基づく政府の支援を受けて行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
ＮＫ細胞は、悪性腫瘍およびウイルス感染に対する宿主免疫の重要なメディエーターである（Ｃａｌｉｇｉｕｒｉｅｔａｌ．（２００８）Ｂｌｏｏｄ１１２：４６１－４６９）。主要なＮＫ細胞受容体の多様なリガンドおよび微小環境由来の炎症促進性サイトカインを含め、ＮＫ細胞の発達および機能の外因性調節因子が同定されてきたが（Ｃｏｏｐｅｒｅｔａｌ．（２００９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０６：１９１５－１９１９、Ｍａｄｅｒａｅｔａｌ．（２０１６）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２１３：２２５－３３、Ｚａｗｉｓｌａｋｅｔａｌ．（２０１３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１１０：６９６７－６９７２、Ｓｕｎｅｔａｌ．（２０１２）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０９：９４７－９５４）、ＮＫ細胞がこれらのシグナルを重要なエフェクター機能へとどのように機械的に翻訳するのかについては、比較的ほとんど知られていない（Ｂｅａｕｌｉｅｕｅｔａｌ．（２０１４）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：５４６－５５３、Ｒａｐｐｅｔａｌ．（２０１７）Ｓｃｉ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（１８））。さらに、ＮＫ細胞の新たな特徴は、ＮＫ細胞がクローン増殖を受けて長期間続く記憶を生成する能力を含め、近年になって明らかになってきたが、これらの「養子」特性の根底にある分子機構は、さらなる特性決定を必要とする。ＮＫ細胞ベースのがん免疫療法（ＭｏｒｖａｎａｎｄＬａｎｉｅｒ（２０１６）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ１６：７－１９、Ｖｉｖｉｅｒｅｔａｌ．（２０１２）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２３９－２５２）および致死性の感染症を制御するための新しいワクチン戦略を開発することへの新たな関心は、ＮＫ細胞媒介性免疫の新しい固有の調節因子を特定する緊急の必要性を強調するものである。
【０００４】
ＥＲストレスセンサーＩＲＥ１αおよびその基質転写因子ＸＢＰ１の活性化（Ｙｏｓｈｉｄａｅｔａｌ．（２００１）Ｃｅｌｌ１０７：８８１－８９１、Ｌｅｅｅｔａｌ．（２００３）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２３：７４４８－７４５９）は、タンパク質合成、折り畳み、および分泌に対する高い需要と共に、構成的に対処しなければならない「専門的な」分泌細胞の特徴である（Ｈｅｓｓｅｔａｌ．（２０１１）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１４１：１４６３－１４７２、Ｌｅｅｅｔａｌ．（２０１１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０８：８８８５－８８９０、Ｌｅｅｅｔａｌ．（２００８）Ｓｃｉｅｎｃｅ３２０：１４９２－１４９６、Ｋａｓｅｒｅｔａｌ．（２００８）Ｃｅｌｌ１３４：７４３－７５６）。この高度に進化的に保存されたシグナル伝達経路は、低酸素症、栄養素欠乏および低ｐＨなどの外部刺激に応答して、腫瘍細胞（Ｃｈｅｎｅｔａｌ．（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ５０８：１０３－１０７）および骨髄由来抑制細胞（Ｃｏｎｄａｍｉｎｅｅｔａｌ．（２０１４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２４：２６２６－２６３９）、マクロファージ（Ｙａｎ
ｅｔａｌ．（２０１６）ＣｅｌｌＲｅｐ．１６：２９１４－２９２７）、Ｔ細胞（Ｓｏｎｇｅｔａｌ．（２０１８）Ｎａｔｕｒｅ５６２：４２３－４２８）および樹状細胞（Ｃｕｂｉｌｌｏｓ－Ｒｕｉｚｅｔａｌ．（２０１５）Ｃｅｌｌ１６１：１５２７－１５３８）においても活性化された。しかしながら、ＮＫ細胞の機能が、ＩＲＥ１α－ＸＢＰ１シグナル伝達によって引き起こされるかどうか、また、そうである場合に、制御する特定の活性が何であるかは不明である。
【０００５】
したがって、当該技術分野では、新たなＮＫ細胞ベースの免疫療法を開発するためにＮＫ細胞応答を制御する固有の経路を明らかにすることが非常に必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
Ｃａｌｉｇｉｕｒｉｅｔａｌ．（２００８）Ｂｌｏｏｄ１１２：４６１－４６９
Ｃｏｏｐｅｒｅｔａｌ．（２００９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０６：１９１５－１９１９
Ｍａｄｅｒａｅｔａｌ．（２０１６）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２１３：２２５－３３
Ｚａｗｉｓｌａｋｅｔａｌ．（２０１３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１１０：６９６７－６９７２
Ｓｕｎｅｔａｌ．（２０１２）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０９：９４７－９５４
Ｂｅａｕｌｉｅｕｅｔａｌ．（２０１４）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：５４６－５５３
Ｒａｐｐｅｔａｌ．（２０１７）Ｓｃｉ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（１８）
ＭｏｒｖａｎａｎｄＬａｎｉｅｒ（２０１６）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ１６：７－１９
Ｖｉｖｉｅｒｅｔａｌ．（２０１２）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２３９－２５２
Ｙｏｓｈｉｄａｅｔａｌ．（２００１）Ｃｅｌｌ１０７：８８１－８９１
Ｌｅｅｅｔａｌ．（２００３）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２３：７４４８－７４５９
Ｈｅｓｓｅｔａｌ．（２０１１）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１４１：１４６３－１４７２
Ｌｅｅｅｔａｌ．（２０１１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０８：８８８５－８８９０
Ｌｅｅｅｔａｌ．（２００８）Ｓｃｉｅｎｃｅ３２０：１４９２－１４９６
Ｋａｓｅｒｅｔａｌ．（２００８）Ｃｅｌｌ１３４：７４３－７５６
Ｃｈｅｎｅｔａｌ．（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ５０８：１０３－１０７
Ｃｏｎｄａｍｉｎｅｅｔａｌ．（２０１４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２４：２６２６－２６３９
Ｙａｎｅｔａｌ．（２０１６）ＣｅｌｌＲｅｐ．１６：２９１４－２９２７
Ｓｏｎｇｅｔａｌ．（２０１８）Ｎａｔｕｒｅ５６２：４２３－４２８
Ｃｕｂｉｌｌｏｓ－Ｒｕｉｚｅｔａｌ．（２０１５）Ｃｅｌｌ１６１：１５２７－１５３８
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、少なくとも一部には、ＥＲストレスセンサーイノシトール要求性酵素１（ＩＲＥ１α）およびその基質転写因子Ｘボックス結合タンパク質１（ＸＢＰ１）が、インビボでウイルス感染および腫瘍に対するＮＫ細胞媒介性応答を大いに引き起こし、恒常性増殖を促進するという発見に基づいている。ＩＲＥ１αおよびＸＢＰ１は、活性化マウスおよびヒトＮＫ細胞の強固な肥大にとって重要であり、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の下流に位置することが見出された。加えて、トランスクリプトームおよびクロマチン免疫沈降分析は、ＮＫ細胞増殖の下流での制御のためのＸＢＰ１の新規かつ直接的な下流標的としてのｃ－Ｍｙｃを明らかにした。ＩＲＥ１αの遺伝子除去または医薬による遮断は、ｃ－Ｍｙｃを下方制御し、一方、ＸＢＰ１の過剰発現は、ｃ－Ｍｙｃの過剰活性化を引き起こした。ｃ－Ｍｙｃにハプロ不全を有するＮＫ細胞は、ＩＲＥ１αまたはＸＢＰ１欠損と同等の機能欠損を示した。ｃ－Ｍｙｃの遺伝子過剰発現は、ＩＲＥ１α欠損ＮＫ細胞における増殖欠陥を大きく救済した。ｃ－Ｍｙｃに対する結合と一貫して、ＩＲＥ１α／ＸＢＰ１は、ＮＫ細胞における酸化リン酸化も促進する。この研究は、ＮＫ細胞免疫におけるＩＲＥ１α－ＸＢＰ１－ｃＭｙｃ軸を特定し、感染およびがんに対する宿主保護に関する新しい洞察を提供する。
【０００８】
一態様では、ＩＲＥ１α－ＸＢＰ１経路を上方制御するように改変されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む組成物が提供される。
【０００９】
本明細書に記載の本発明のいずれかの態様に適用され得る多数の実施形態がさらに提供される。例えば、一実施形態では、ＩＲＥ１α－ＸＢＰ１経路は、ＮＫ細胞における表１に列挙された少なくとも１つのバイオマーカーのコピー数、量、および／または活性を増加させることによって上方制御される。別の実施形態では、表１に列挙された少なくとも１つのバイオマーカーのコピー数、量、および／または活性は、ＮＫ細胞と、表１に列挙された少なくとも１つのバイオマーカーをコードする核酸分子もしくはその断片、表１に列挙された少なくとも１つのバイオマーカーのポリペプチドもしくはその断片、表１に列挙された少なくとも１つのバイオマーカーに結合する小分子、または炎症促進性サイトカインとを接触させることによって増加する。なお別の実施形態では、炎症促進性サイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１２および／またはＩＬ－１８である。さらに別の実施形態では、ＮＫ細胞は、ＸＢＰ１からＸＢＰ１ｓ転写物へのスプライジングを増加させた。別の実施形態では、ＸＢＰ１標的遺伝子の発現は、ＮＫ細胞において上方制御される。なお別の実施形態では、ＸＢＰ１標的遺伝子は、ｃ－Ｍｙｃであるか、またはＨｓｐａ５、Ｄｎａｊｂ９、Ｓｅｃ２４ｄ、Ｓｅｃ６３、Ｈｙｏｕ１、Ｓｅｃ６１ａ、およびＰ４ｈｂからなる群から選択されるカノニカルＸＢＰ１標的遺伝子である。さらに別の実施形態では、ｃ－Ｍｙｃ標的遺伝子の発現は、ＮＫ細胞において上方制御される。別の実施形態では、酸化リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）は、ＮＫ細胞において上方制御される。なお別の実施形態では、ＮＫ細胞は、活性化ＮＫ細胞および／またはメモリーＮＫ細胞であり、任意選択で、メモリーＮＫ細胞は、サイトカイン誘導メモリー様ＮＫ細胞（ＣＩＭＬ）である。さらに別の実施形態では、ＮＫ細胞は、Ｌｙ４９Ｈ発現ＮＫ細胞またはＣＤ５６
ｂｒｉｇｈｔ
ＮＫ細胞である。別の実施形態では、ＮＫ細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）または臍帯血（ＵＣＢ）に由来する。なお別の実施形態では、組成物は、ＮＫ細胞株に由来する。
【００１０】
別の態様では、免疫応答の上方制御から利益を受け得る状態を有する対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載の組成物を投与することを含む、方法が提供される。
（【００１１】以降は省略されています）

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