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公開番号2024170469
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-10
出願番号2024148119,2024510411
出願日2024-08-30,2023-10-13
発明の名称抗体、核酸、細胞、及び医薬
出願人株式会社エヌビィー健康研究所,国立大学法人東京大学
代理人個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20241203BHJP(有機化学)
要約【課題】ヒトリゾフォスファチジン酸受容体1(ヒトLPA1)に特異的に結合する新規の抗体を提供する。
【解決手段】ヒトLPA1の細胞外ドメインに特異的に結合し、ヒトLPA2の細胞外ドメインに特異的に結合せず、ヒトLPA3の細胞外ドメインに特異的に結合しない抗体が提供される。当該抗体は、LPA1依存的な細胞機能を遮断する活性を有することが好ましい。当該抗体をコードする核酸、当該核酸を含む細胞、及び当該抗体を有効成分として含有する医薬も提供される。
【選択図】図1A
特許請求の範囲【請求項１】
ヒトＬＰＡ１の細胞外ドメインに特異的に結合し、
ヒトＬＰＡ２の細胞外ドメインに特異的に結合せず、
ヒトＬＰＡ３の細胞外ドメインに特異的に結合しない、抗体。
続きを表示（約 8,400 文字）【請求項２】
ＬＰＡ１依存的な細胞機能を遮断する活性を有する、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、又は１０１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、
配列番号２、１２、２２、３２、４２、５２、６２、７２、８２、９２、又は１０２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、
配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、又は１０３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
配列番号４、１４、２４、３４、４４、５４、６４、７４、８４、９４、又は１０４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
配列番号５、１５、２５、３５、４５、５５、６５、７５、８５、９５、又は１０５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
配列番号６、１６、２６、３６、４６、５６、６６、７６、８６、９６、又は１０６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
請求項１又は２に記載の抗体。
【請求項４】
下記（Ａ１）～（Ａ１１）：
（Ａ１）配列番号１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ａ２）配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ａ３）配列番号２１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ａ４）配列番号３１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ａ５）配列番号４１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号４２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ａ６）配列番号５１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号５２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号５３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ａ７）配列番号６１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号６２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ａ８）配列番号７１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号７２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号７３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ａ９）配列番号８１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号８２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号８３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ａ１０）配列番号９１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号９２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号９３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ａ１１）配列番号１０１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１０３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有する、
のいずれかを満たす、請求項１又は２に記載の抗体。
【請求項５】
下記（Ｂ１）～（Ｂ１１）：
（Ｂ１）配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ｂ２）配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ｂ３）配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ｂ４）配列番号３４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ｂ５）配列番号４４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ｂ６）配列番号５４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号５６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ｂ７）配列番号６４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号６５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ｂ８）配列番号７４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号７６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ｂ９）配列番号８４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号８５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号８６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ｂ１０）配列番号９４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号９５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号９６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（Ｂ１１）配列番号１０４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１０５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１０６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
のいずれかを満たす、請求項１又は２に記載の抗体。
【請求項６】
下記（ＡＢ１）～（ＡＢ１１）：
（ＡＢ１）配列番号１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（ＡＢ２）配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（ＡＢ３）配列番号２１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号２６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（ＡＢ４）配列番号３１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号３２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（ＡＢ５）配列番号４１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号４２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号４３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号４４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（ＡＢ６）配列番号５１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号５２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号５３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号５４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号５６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（ＡＢ７）配列番号６１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号６２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号６３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号６４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号６５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（ＡＢ８）配列番号７１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号７２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号７３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号７４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号７６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（ＡＢ９）配列番号８１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号８２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号８３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号８４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号８５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号８６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（ＡＢ１０）配列番号９１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号９２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号９３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号９４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号９５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号９６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
（ＡＢ１１）配列番号１０１で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０２で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号１０３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１０４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１０５で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１０６で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
のいずれかを満たす、請求項１又は２に記載の抗体。
【請求項７】
下記（Ｃ１）～（Ｃ１１）：
（Ｃ１）配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ２）配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ３）配列番号２７で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２９で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ４）配列番号３７で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３９で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ５）配列番号４７で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４９で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ６）配列番号５７で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５９で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ７）配列番号６７で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６９で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ８）配列番号７７で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７９で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ９）配列番号８７で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８９で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ１０）配列番号９７で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９９で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ１１）配列番号１０７で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０９で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
のいずれかを満たす、請求項１又は２に記載の抗体。
【請求項８】
ヒトＬＰＡ１の細胞外ドメインに特異的に結合し、
ヒトＬＰＡ２の細胞外ドメインに特異的に結合せず、
ヒトＬＰＡ３の細胞外ドメインに特異的に結合せず、
下記（Ｃ１’）～（Ｃ１１’）：
（Ｃ１’）配列番号７で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号７で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
配列番号９で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号９で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ２’）配列番号１７で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号１７で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
配列番号１９で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号１９で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ３’）配列番号２７で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号２７で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
配列番号２９で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号２９で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ４’）配列番号３７で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号３７で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
配列番号３９で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号３９で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ５’）配列番号４７で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号４７で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
配列番号４９で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号４９で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ６’）配列番号５７で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号５７で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
配列番号５９で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号５９で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ７’）配列番号６７で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号６７で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
配列番号６９で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号６９で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ８’）配列番号７７で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号７７で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
配列番号７９で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号７９で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ９’）配列番号８７で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号８７で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
配列番号８９で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号８９で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ１０’）配列番号９７で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号９７で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
配列番号９９で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号９９で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
（Ｃ１１’）配列番号１０７で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号１０７で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
配列番号１０９で表されるアミノ酸配列において１～１０個のアミノ酸が置換、付加、若しくは欠失したアミノ酸配列を含む、又は配列番号１０９で表されるアミノ酸配列と９０％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、
のいずれかを満たす、抗体。
【請求項９】
ＬＰＡ１依存的な細胞機能を遮断する活性を有する、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
ヒトＬＰＡ１の細胞外ドメインに特異的に結合し、
ヒトＬＰＡ２の細胞外ドメインに特異的に結合せず、
ヒトＬＰＡ３の細胞外ドメインに特異的に結合せず、
請求項７に記載の抗体である第一抗体と受容体との結合を競合阻害する、第二抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、ヒトリゾフォスファチジン酸受容体１（ヒトＬＰＡ１）の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体、当該抗体をコードする核酸、当該核酸を含む細胞、及び当該抗体を有効成分として含有する医薬に関する。
続きを表示（約 8,400 文字）【背景技術】
【０００２】
リゾフォスファチジン酸（Lysophosphatidic acid；ＬＰＡ）はグリセロール骨格にリン酸と脂肪酸が一つずつ結合したリゾリン脂質である。当初、ＬＰＡは脂質代謝物の中間産物の一つと考えられていたが、様々な生理作用を示す生理活性脂質メディエーターとして認知されている。例えば、細胞増殖、アポトーシスの抑制、細胞遊走、サイトカインやケモカインの産生、血小板の凝集、平滑筋収縮、細胞のトランスフォーメーションや神経突起の退縮などの細胞機能に関与している（非特許文献１、２）。
【０００３】
ＬＰＡは細胞表面のＧ蛋白共役型受容体に結合することにより細胞内情報伝達経路を調節し、様々な生理作用を示す。ＬＰＡ受容体として、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、及びＬＰＡ６の６種のサブタイプが報告されている（非特許文献３)。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、及びＬＰＡ３の３種の受容体は、ＥＤＧ（Endothelial Differentiation Gene）ファミリーに属しており、それぞれＥＤＧ２、ＥＤＧ４、及びＥＤＧ７とも呼ばれ、相互に構造上の相同性が高い。ＬＰＡ４からＬＰＡ６はｎｏｎ－ＥＤＧファミリーであり、前述のＥＤＧファミリーとの相同性は低い。
【０００４】
細胞や動物モデルを用いたＬＰＡ受容体の機能調節の研究から、神経、心血管、生殖、肺、肝臓、腎臓などの臓器に対する発生生物学的、病態生理学的影響が調べられており、神経や骨の発達障害を含む、線維症、癌、神経精神障害、疼痛、心血管疾患、骨障害、不妊症、肥満などの疾患に、ＬＰＡ依存的な細胞機能の障害が原因関与している可能性が示唆されている（非特許文献１、２、４、５）。
【０００５】
組織の線維症は、組織治癒過程が正常に制御されないことに起因して、細胞外マトリクスの過剰蓄積により組織の不全に至る疾患である。ブレオマイシン誘発線維症モデルマウスの肺胞洗浄液のＬＰＡ濃度が上昇していること、同モデルにおいてＬＰＡ１ノックアウトマウスやＬＰＡ１拮抗薬の投与で線維化が抑制されることが報告されている（非特許文献６、７）。また、突発性肺線維症患者に対して、ＬＰＡ１拮抗薬ＢＭＳ－９８６０２０やＢＭＳ－９８６２７８が呼吸機能や肺線維化を改善することが示されている（非特許文献８、９）。従って、異常なＬＰＡ１依存的な細胞機能を制御することは、線維症に起因する疾患（例えば、突発性肺線維症などの肺線維症、非アルコール性脂肪肝炎などの肝線維症、糖尿病性腎症などの腎線維症、強皮症などの皮膚線維症、心血管線維症、消化管線維症など）の治療に有用である（非特許文献１、２、１０、１１）。
【０００６】
ＬＰＡ１依存的な細胞機能を制御することが治療に有用であることが示唆されている他の疾患として、例えば、線維筋痛症、癌性疼痛、糖尿病性神経障害などの神経因性疼痛や炎症性疼痛（非特許文献１２～１４）、リウマチ性関節炎、敗血症、ギランバレー症候群などの炎症性疾患や自己免疫性疾患（非特許文献１５～１７）、肥満やインスリン抵抗性糖尿病を含む代謝性疾患（非特許文献１８）、アテローム性動脈硬化、脳梗塞、高血圧性腎障害を含む心血管障害（非特許文献１９～２１）、水頭症、統合失調症、うつ、認知症などの神経系障害（非特許文献２２、２３）、細胞増殖性疾患（腫瘍細胞増殖、腫瘍の浸潤転移、血管新生の制御）（非特許文献６、２４，２５）、前立腺肥大や尿失禁などの泌尿器疾患（非特許文献２６、２７）、虚血性網膜症などの眼科疾患（非特許文献２８）を挙げることができる。
【０００７】
ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３はサブタイプにより生体内の分布が異なり、各サブタイプで異なる細胞機能や生理作用に寄与している（非特許文献１、２）。従って、副作用が少ない医薬品の有効成分として有用な物質としては、ヒトＬＰＡ１に特異的に結合し、ヒトＬＰＡ２に特異的に結合せず、ヒトＬＰＡ３に特異的に結合しない物質が望まれる。ＬＰＡ１拮抗薬ＢＭＳ－９８６０２０で示されている通り、複数のＬＰＡ受容体に結合し、副作用が原因で開発中止にいたる事例がある。ヒトＬＰＡ１に特異的に結合し、ヒトＬＰＡ２に特異的に結合せず、ヒトＬＰＡ３に特異的に結合しない物資を見出すことは、いまだに容易ではない。
【０００８】
これまで、低分子化合物からなる複数のＬＰＡ１拮抗薬が創製されてきたが、いまだ実用化に至ったものはない（非特許文献６）。なお、ヒトＬＰＡ２、ＬＰＡ３に特異的に結合せず、ＬＰＡ１に特異的に結合して、ＬＰＡ１依存的な細胞機能を制御する抗体があれば有用であるが、そのような抗体に関する報告は見当たらない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本開示は、ＬＰＡ１の細胞外ドメインに特異的に結合する新規の抗体と、それに関連する技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許