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公開番号2024166311
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-28
出願番号2024156648,2021547076
出願日2024-09-10,2020-02-12
発明の名称化合物、組成物、及び、方法
出願人デナリセラピューティクスインコーポレイテッド,Denali Therapeutics Inc.
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 271/113 20060101AFI20241121BHJP(有機化学)
要約【課題】真核生物開始因子2Bモジュレーター、または、医薬として許容可能なその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、ならびに、その製造、及び、使用の方法を提供すること。
【解決手段】本明細書では、神経変性疾患(例えば、プリオン病の神経変性)、及び、がんなど、少なくとも真核生物開始因子2Bが部分的に関与している疾患の処置、及び/または、予防に有用な化合物、または、医薬として許容可能な当該化合物の塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の定めにしたがい、２０１９年２月１３日に出願した米国仮出願第６２／８０５，２６３号、及び、２０１９年７月２２日に出願した米国仮出願第６２／８７７，２３２号の利益を主張するものであって、本明細書の一部を構成するものとして、これら出願の全内容を援用する。
続きを表示（約 2,200 文字）【０００２】
技術分野
本開示は、一般的には、真核生物開始因子２Ｂの小分子モジュレーター、及び、治療薬としてのそれらの使用、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、前頭側頭型認知症、及び、がんなど、同因子が関与する疾患の処置における使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、及び、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）などの神経変性疾患は、何百万人もの人々の生活に悪影響を及ぼしている。
【０００４】
マルチサブユニットタンパク質複合体真核生物開始因子２Ｂ、及び、真核生物開始因子２は、真核生物細胞におけるタンパク質合成の開始、及び、調節に必要である。真核生物開始因子２Ｂは、５つのサブユニット（α、β、γ、δ、及び、ε）で構成されており、また、真核生物開始因子２は、３つのサブユニット（α、β、及び、γ）で構成されている。真核生物開始因子２Ｂは、真核生物開始因子２でのグアノシン－５’－二リン酸（ＧＤＰ）と、グアノシン－５’－三リン酸（ＧＴＰ）との交換を触媒するグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）として機能しており、それにより、ＧＴＰ結合真核生物開始因子２を、開始メチオニン転移ＲＮＡに結合させて、タンパク質合成を開始することを可能にする。
【０００５】
真核生物開始因子２Ｂは、１０個のサブユニットのダイマーとして複合体を形成すると、活性化する。真核生物開始因子２は、ＧＴＰに結合すると活性化を受けるが、ＧＤＰに結合すると活性化を受けない。さらに、真核生物開始因子２のαサブユニットを、セリン５１でリン酸化すると、真核生物開始因子２Ｂのグアニンヌクレオチド交換活性を阻害及び調節する。真核生物開始因子２は、リン酸化した形態では、不活性なＧＤＰ結合状態のままであり、翻訳開始をブロックする。
【０００６】
真核生物開始因子２Ｂと、真核生物開始因子２との間の相互作用は、統合的ストレス応答（ＩＳＲ）経路で重要な役割を果たす。この経路の活性化は、一部は、ＡＴＦ４（転写因子４の活性化）発現と、ストレス顆粒形成とを招く。異常なＩＳＲの活性化は、ＲＮＡ結合／ストレス顆粒タンパク質ＴＡＲＤＮＡ結合タンパク質（ＴＡＲＤＢＰ）、別名、ＴＤＰ４３を特徴とする病理との強い機能的結びつきとして、複数の神経変性疾患で認められる。ｅＩＦ２Ｂの活性化は、ＩＳＲ、及び、ＩＳＲ依存性ストレス顆粒形成を阻害し、そして、複数の疾患モデルで神経保護的である、と認められている。
【０００７】
真核生物開始因子２Ｂ活性の障害は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、及び、前頭側頭型認知症などの様々な神経変性疾患に関係するＩＳＲ経路の活性化と相関する。ＴＤＰ４３、及び、その他のＲＮＡ結合タンパク質／ストレス顆粒タンパク質の変異は、ストレス顆粒の動態を変化させ、そして、ＡＬＳを引き起こす。ＩＳＲ経路の阻害は、ストレス顆粒の溶解をブロックし、及び、促すことができる。加えて、ヒト真核生物開始因子２Ｂサブユニットの変異は、白質消失（ＶＷＭ）を伴う白質脳症、及び、中枢神経系低髄鞘化を伴う小児運動失調（ＣＡＣＨ）の原因として特定されている。ＶＷＭ／ＣＡＣＨ患者では、白質病変が著しく悪化しており、そして、ストレスを受けた後に神経障害の悪化が進行しており、それらの真核生物開始因子２Ｂグアニンヌクレオチド交換活性は、通常よりも弱い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書では、神経変性疾患（例えば、プリオン病の神経変性）、及び、がんなど、少なくとも真核生物開始因子２Ｂが部分的に関与している疾患の処置、及び／または、予防に有用な化合物、または、医薬として許容可能な当該化合物の塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供する。
【０００９】
一部の実施形態では、真核生物開始因子２Ｂの活性を調節する化合物を提供する。一部の実施形態では、当該化合物は、真核生物開始因子２Ｂの調整を調節する。一部の態様では、当該化合物は、リン酸化真核生物開始因子２による真核生物開始因子２Ｂの阻害を調節する。一部の実施形態では、当該化合物は、真核生物開始因子２Ｂと、リン酸化真核生物開始因子２との間の相互作用を妨げる。一部の実施形態では、リン酸化した真核生物開始因子２を、そのアルファサブユニット（真核生物開始因子２αリン酸塩）で、リン酸化する。
【００１０】
一部の実施形態では、そのグアノシン二リン酸／グアノシン三リン酸（ＧＤＰ／ＧＴＰ）ヌクレオチド交換活性を増加させることで、真核生物開始因子２Ｂの活性化剤として作用する化合物を提供する。一部の実施形態では、当該化合物は、真核生物開始因子２Ｂ二量体形成を促す。その他の実施形態では、当該化合物は、真核生物開始因子２Ｂのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）活性を強める。その他の実施形態では、当該化合物は、その真核生物開始因子２／ＧＤＰ基質で、真核生物開始因子２Ｂのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）活性を増大させる。
（【００１１】以降は省略されています）

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