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公開番号2024127907
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-09-20
出願番号2024106605,2019205198
出願日2024-07-02,2019-11-13
発明の名称KRAS G12C阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
出願人アムジエン・インコーポレーテツド
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類C07D 471/04 20060101AFI20240912BHJP(有機化学)
要約【課題】 KRAS G12C阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法を提供する。
【解決手段】本発明は、
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2024127907000156.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">46</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">161</com:WidthMeasure> </com:Image> などの、KRAS G12C変異をターゲットとする化合物の合成に有用な、構造
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2024127907000157.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">34</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">161</com:WidthMeasure> </com:Image> を有する、化合物5Mなどの中間体化合物を調製するための、改良された効率的でスケーラブルな方法に関する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
組成物であって、式４：
TIFF
2024127907000126.tif
38
161
の化合物、及び式Ｂ：
TIFF
2024127907000127.tif
33
161
の化合物を含む組成物。
続きを表示（約 910 文字）【請求項２】
前記式４の化合物は式５Ｍ：
TIFF
2024127907000128.tif
39
161
の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記式４の化合物は式５Ｐ：
TIFF
2024127907000129.tif
39
161
の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記式Ｂの化合物は式Ｂ１：
TIFF
2024127907000130.tif
26
161
の化合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記式Ｂの化合物は式Ｂ２：
TIFF
2024127907000131.tif
26
161
の化合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は、２：１の比の前記式４の化合物と前記式Ｂの化合物とを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物は式：
TIFF
2024127907000132.tif
20
161
を有する２－メチルテトラヒドロフランをさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記２－メチルテトラヒドロフランと前記式Ｂの化合物との比は２：１である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物は式：
TIFF
2024127907000133.tif
43
161
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は式：
TIFF
2024127907000134.tif
43
161
を有する、請求項９に記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を阻害する化合物の合成に有用な、下記の構造を有する、化合物５Ｍなどの中間体化合物を調製するための、改良された効率的でスケーラブルな方法に関する。
TIFF
2024127907000002.tif
37
161
続きを表示（約 4,400 文字）【背景技術】
【０００２】
ＫＲＡＳ遺伝子変異は、膵臓がん、肺腺がん、結腸直腸がん、胆嚢がん、甲状腺がん、及び胆管がんで一般的である。ＫＲＡＳ変異はまた、ＮＳＣＬＣ患者の約２５％において観察され、いくつかの研究では、ＫＲＡＳ変異がＮＳＣＬＣ患者の負の予後因子であることを示している。最近、Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子相同体（ＫＲＡＳ）変異は、結腸直腸がんにおける上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法に対する耐性を付与することが見出されており、したがって、ＫＲＡＳの変異状態は、重要な情報をＴＫＩ療法の処方前に提供することができる。まとめると、膵臓がん、肺腺がん、又は結腸直腸がんを有する患者、特にＫＲＡＳ変異を特徴とするがんを有すると診断された患者、及び化学療法後にまで進行した患者を含む患者のための新しい医学的治療が必要とされている。
【図面の簡単な説明】
【０００３】
図１は、組成物４ａの結晶配置を示す。
図２－１は、ジオンラセミ体Ａ～Ｅ型のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図２－２は、（１Ｓ）－（－）－カンファン酸共結晶のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図２－３は、（＋）－２，３－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸共結晶のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図２－４は、Ｄ－（＋）－リンゴ酸共結晶のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図２－５は、異なる温度でのＭ－ジオン共結晶のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図２－６は、異なる温度でのＰ－ジオン共結晶のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図２－７は、異なる温度でのＭ－ジオン共結晶とＰ－ジオン共結晶の混合物のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図２－８は、異なる温度（Ｉ／ＩＩ）でのジオンラセミ体のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図２－９は、異なる温度（ＩＩ／ＩＩ）でのジオンラセミ体のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図２－１０は、Ｍ／Ｐ－ジオン共結晶の三元相図を示す。
図２－１１は、Ｍ／Ｐ－ジオンの三元相図を示す。
図３－１は、ジオンラセミ体Ａ型のＸＲＰＤを示す。
図３－２は、ジオンラセミ体Ａ型のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイを示す。
図３－３は、ジオンラセミ体Ａ型の
１
ＨＮＭＲスペクトルを示す。
図３－４は、ジオンラセミ体Ａ型のＰＬＭ像を示す。
図３－５は、ジオンラセミ体Ｂ型のＸＲＰＤを示す。
図３－６は、ジオンラセミ体Ｂ型のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイを示す。
図３－７は、ジオンラセミ体Ｂ型の
１
ＨＮＭＲスペクトルを示す。
図３－８は、ジオンラセミ体Ｃ型のＸＲＰＤを示す。
図３－９は、ジオンラセミ体Ｃ型のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイを示す。
図３－１０は、ジオンラセミ体Ｃ型の
１
ＨＮＭＲスペクトルを示す。
図３－１１は、ジオンラセミ体Ｄ型のＸＲＰＤを示す。
図３－１２は、ジオンラセミ体Ｄ型のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイを示す。
図３－１３は、ジオンラセミ体Ｄ型の
１
ＨＮＭＲスペクトルを示す。
図３－１４は、ジオンラセミ体Ｅ型のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図３－１５は、ジオンラセミ体Ｅ型のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイを示す。
図３－１６は、ジオンラセミ体Ｅ型の
１
ＨＮＭＲスペクトルを示す。
図３－１７は、Ｍ－ジオン共結晶Ａ型のＸＲＰＤを示す。
図３－１８は、Ｍ－ジオン共結晶Ａ型のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイを示す。
図３－１９は、Ｍ－ジオン共結晶Ａ型の
１
ＨＮＭＲスペクトルを示す。
図３－２０は、Ｐ－ジオン共結晶Ａ型のＸＲＰＤを示す。
図３－２１は、Ｐ－ジオン共結晶Ａ型のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイを示す。
図３－２２は、Ｐ－ジオン共結晶Ａ型の
１
ＨＮＭＲスペクトルを示す。
図３－２３は、ジオンラセミ体形態のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図３－２４は、競合スラリー試料のＸＲＰＤを示す。
図３－２５は、調製されたＰ－ジオン共結晶のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図３－２６は、Ｍ／Ｐ－ジオン共結晶の
１
ＨＮＭＲスペクトルオーバーレイを示す。
図３－２７は、調製されたＰ－ジオン共結晶のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図４－１は、Ｍ－ジオンＤＢＴＡ共結晶の結晶形態の相互変化図である。
図５－１は、Ｍ－ジオンＤＢＴＡ共結晶の結晶形態（Ａ～Ｅ型）のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図５－２は、Ｍ－ジオンＤＢＴＡ共結晶の結晶形態（Ｆ～Ｋ型）のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図５－３は、Ｍ－ジオンＤＢＴＡ共結晶の結晶形態（Ｌ～Ｑ型）のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図５－４は、Ａ型のＸＲＰＤパターンを示す。
図５－５は、Ａ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－６は、Ａ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図５－７は、Ｂ型のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
図５－８は、Ｂ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－９は、Ｂ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図５－１０は、Ｃ型のＸＲＰＤパターンを示す。
図５－１１は、Ｃ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－１２は、Ｃ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図５－１３は、Ｄ型のＸＲＰＤパターンを示す。
図５－１４は、Ｄ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－１５は、Ｄ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図５－１６は、Ｅ型のＸＲＰＤパターンを示す。
図５－１７は、Ｅ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－１８は、Ｅ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図５－１９は、Ｆ型のＸＲＰＤパターンを示す。
図５－２０は、Ｆ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－２１は、Ｆ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図５－２２は、Ｇ型のＸＲＰＤパターンを示す。
図５－２３は、Ｇ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－２４は、Ｇ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図５－２５は、Ｈ型のＸＲＰＤパターンを示す。
図５－２６は、Ｈ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－２７は、Ｈ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図５－２８は、Ｉ型のＸＲＰＤパターンを示す。
図５－２９は、Ｉ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－３０は、Ｉ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図５－３１は、Ｊ型のＸＲＰＤパターンを示す。
図５－３２は、Ｊ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－３３は、Ｊ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図５－３４は、Ｋ型のＸＲＰＤパターンを示す。
図５－３５は、Ｋ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－３６は、Ｋ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図５－３７は、Ｌ型のＸＲＰＤパターンを示す。
図５－３８は、Ｌ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－３９は、Ｌ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図５－４０は、Ｍ型のＸＲＰＤパターンを示す。
図５－４１は、Ｍ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－４２は、Ｍ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図５－４３は、Ｎ型のＸＲＰＤパターンを示す。
図５－４４は、Ｎ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－４５は、Ｎ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図５－４６は、Ｏ型のＸＲＰＤパターンを示す。
図５－４７は、Ｏ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－４８は、Ｏ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図５－４９は、Ｐ型のＸＲＰＤパターンを示す。
図５－５０は、Ｐ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－５１は、Ｐ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図５－５２は、Ｑ型のＸＲＰＤパターンを示す。
図５－５３は、Ｑ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
図５－５４は、Ｑ型の
１
ＨＮＭＲを示す。
図６－１は、１，３－ジフェニル－３－オキソプロパンスルホン酸による分割からのＭ－５のＨＰＬＣを示す。
図６－２は、１，３－ジフェニル－３－オキソプロパンスルホン酸による分割からの５（Ｐ－アトロプ異性体過剰）のＨＰＬＣを示す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、下記の化学構造
TIFF
2024127907000003.tif
35
161
を有する化合物、並びにその重要な中間体、すなわち、下記の化学構造
TIFF
2024127907000004.tif
37
161
を含む組成物及び化合物の改良調製法に関する。
【０００５】
本発明はさらに、下記の化学構造
TIFF
2024127907000005.tif
37
161
を有する化合物５Ｍの調製方法に関する。
【０００６】
本発明はさらに、構造
TIFF
2024127907000006.tif
32
161
を含む組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
定義
略語：以下の略語が本明細書で使用され得る：
【０００８】
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2024127907000007.tif
223
170
【０００９】
TIFF
2024127907000008.tif
248
170
【００１０】
TIFF
2024127907000009.tif
174
170
（【００１１】以降は省略されています）

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