特許ウォッチ

公開番号2024116162
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-08-27
出願番号2024083049,2020541571
出願日2024-05-22,2019-02-01
発明の名称脂質様ナノ複合体及びその使用
出願人トラスティーズオブタフツカレッジ
代理人個人
主分類C07C 229/16 20060101AFI20240820BHJP(有機化学)
要約【課題】標的部位に、タンパク質を送達するために使用することができる脂質様ナノ複合体を形成するための親油性化合物を提供する。
【解決手段】以下の式(I)の化合物が開示される:
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2024116162000104.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">37</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">115</com:WidthMeasure> </com:Image>
ナノ複合体を含む医薬組成物(ナノ複合体は、化合物の1つ、及びタンパク質、核酸、または低分子から形成される)ならびに医薬組成物の1つで病状を処置する方法も開示される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
TIFF
2024116162000100.tif
34
115
（式中、
親水性頭部であるＡは、
TIFF
2024116162000101.tif
39
115
であり、
Ｒ
ａ
、Ｒ
ａ
’、Ｒ
ａ
”、及びＲ
ａ
”’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ
１
－Ｃ
２０
アルキル、Ｃ
２
－Ｃ
２０
アルケニル、Ｃ
２
－Ｃ
２０
アルキニル、Ｃ
３－
Ｃ
２０
シクロアルキル、Ｃ
１
－Ｃ
２０
ヘテロアルキル、Ｃ
１
－Ｃ
２０
ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｚは、Ｃ
１
－Ｃ
２０
二価脂肪族ラジカル、Ｃ
１
－Ｃ
２０
二価ヘテロ脂肪族ラジカル、二価アリールラジカル、または二価ヘテロアリールラジカルであり、
Ｂは、Ｃ
１
－Ｃ
２４
アルキル、Ｃ
２
－Ｃ
２４
アルケニル、Ｃ
２
－Ｃ
２４
アルキニル、Ｃ
３
－Ｃ
２４
シクロアルキル、Ｃ
１
－Ｃ
２４
ヘテロアルキル、Ｃ
１
－Ｃ
２４
ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール、または
TIFF
2024116162000102.tif
27
115
であり、
Ｒ
１
及びＲ
２
のそれぞれは、Ｃ
１
－Ｃ
２０
二価脂肪族ラジカルであり、
Ｒ
３
及びＲ
４
のそれぞれは独立して、ＨもしくはＣ
１
－Ｃ
１０
アルキルであるか、またはＲ

発明の詳細な説明【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１８年２月１日に出願された米国仮特許出願第６２／６２５，１５３号に対する優先権の利益を主張し、この内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,400 文字）【政府の支援】
【０００２】
本発明は、ＮａｔｉｏｎａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎにより授与された研究費１４５２１２２、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈにより授与された研究費ＥＢ０２７１７０及びＴＲ００２６３６、ならびにＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＮａｖｙにより授与された研究費Ｎ０００１４－１６－１－２５５０に基づき、政府支援と共に行われた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質ベースの治療薬は、高い特異性及び低いオフターゲット効果のために、細胞機能の一過性の正確な操作に使用される。例えば、クラスター化された規則的な間隔の短い回文構造反復に関連するタンパク質９、すなわち、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９は、遺伝子欠失、挿入、活性化、及び抑制を介するか、または後成的修飾を介する編集ゲノムのための高い柔軟性及び特異性を実証する。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９は、疾患のモデリングならびに様々な遺伝性疾患及び感染症に対する新しい処置の特定を容易にする。
【０００４】
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９などのタンパク質は、治療効果を達成するために、その標的部位、すなわち、細胞内標的、に送達する必要がある。さらに、治療用タンパク質の細胞内送達のための安全で効率的な担体を開発することは、長年の課題であった。
【０００５】
タンパク質を送達するための従来の方法は、機械的／物理的手法（例えば、マイクロインジェクション、エレクトロポレーション、及び流体力学的注射）ならびに担体ベースの生化学的修飾（例えば、核局在化シグナルペプチド、脂質、または脂質様ナノ複合体、及びポリマーアセンブリー）を含む。機械的／物理的手法は、担体を必要としないが、侵襲性であることが判明して、ｉｎｖｉｖｏでの適用に実用的な問題が生じる。他方では、生化学的修飾に使用される担体は、タンパク質を細胞内に送達することが可能であるが、大きな制限、例えば、低いトランスフェクション効率及び高い細胞毒性、を示す。
【０００６】
標的部位にタンパク質を送達するための上記の制限なしに新しい担体を開発する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、その標的部位に、タンパク質、例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９を送達するために使用することができる脂質様ナノ複合体を形成するための特定の親油性化合物に関する。予想外に、これらの脂質様ナノ複合体は、タンパク質を送達するために一般に使用される市販の薬剤であるＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｌｐｆ２ｋ）よりも高いトランスフェクション効率及び低い細胞毒性を実証する。
【０００８】
本発明の一態様では、それは、以下の式（Ｉ）の脂質様化合物の２つのセットを網羅する：
TIFF
2024116162000001.tif
36
115
【０００９】
１つのセットでは、式（Ｉ）に関して、Ａは、
TIFF
2024116162000002.tif
40
115
から選択される親水性頭部であり、Ｒ
ａ
、Ｒ
ａ
’、Ｒ
ａ
”、及びＲ
ａ
”’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ
１
－Ｃ
２０
アルキル、Ｃ
２
－Ｃ
２０
アルケニル、Ｃ
２
－Ｃ
２０
アルキニル、Ｃ
３－
Ｃ
２０
シクロアルキル、Ｃ
１
－Ｃ
２０
ヘテロアルキル、Ｃ
１
－Ｃ
２０
ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｚは、Ｃ
１
－Ｃ
２０
二価脂肪族ラジカル、Ｃ
１
－Ｃ
２０
二価ヘテロ脂肪族ラジカル、二価アリールラジカル、または二価ヘテロアリールラジカルであり、Ｂは、Ｃ
１
－Ｃ
２４
アルキル、Ｃ
２
－Ｃ
２４
アルケニル、Ｃ
２
－Ｃ
２４
アルキニル、Ｃ
３
－Ｃ
２４
シクロアルキル、Ｃ
１
－Ｃ
２４
ヘテロアルキル、Ｃ
１
－Ｃ
２４
ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール、または
TIFF
2024116162000003.tif
27
115
であり、Ｒ
１
及びＲ
２
のそれぞれは独立して、Ｃ
１
－Ｃ
２０
二価脂肪族ラジカルであり；Ｒ
３
及びＲ
４
のそれぞれは独立して、ＨもしくはＣ
１
－Ｃ
１０
アルキルであるか、またはＲ
３
及びＲ
４
は、それらが結合している原子と共に、Ｃ
３
－Ｃ
１０
シクロアルキルを形成し；Ｒ
５
は、Ｃ
１
－Ｃ
２４
【００１０】
他のセットでは、さらに、式（Ｉ）に関し、Ａは、
TIFF
2024116162000005.tif
41
115
から選択される親水性頭部であり、Ｒ
ａ
、Ｒ
ａ
’、Ｒ
ａ
”、及びＲ
ａ
”’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ
１
－Ｃ
２０
アルキル、Ｃ
２
－Ｃ
２０
アルケニル、Ｃ
２
－Ｃ
２０
アルキニル、Ｃ
３－
Ｃ
２０
シクロアルキル、Ｃ
１
－Ｃ
２０
ヘテロアルキル、Ｃ
１
－Ｃ
２０
ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｚは、Ｃ
１
－Ｃ
２０
二価脂肪族ラジカル、Ｃ
１
－Ｃ
２０
二価ヘテロ脂肪族ラジカル、二価アリールラジカル、または二価ヘテロアリールラジカルであり、Ｂは、Ｃ
１
－Ｃ
２４
アルキル、Ｃ
２
－Ｃ
２４
アルケニル、Ｃ
２
－Ｃ
２４
アルキニル、Ｃ
３
－Ｃ
２４
シクロアルキル、Ｃ
１
－Ｃ
２４
ヘテロアルキル、Ｃ
１
－Ｃ
２４
ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール、または
TIFF
2024116162000006.tif
27
115
であり、Ｒ
１
は、Ｃ
１
－Ｃ
２０
二価脂肪族ラジカルであり；Ｒ
２
は、結合またはＣ
１
－Ｃ
２０
二価脂肪族ラジカルであり；Ｒ
３
及びＲ
４
のそれぞれは独立して、ＨもしくはＣ
１
－Ｃ
１０
アルキルであるか、またはＲ
３
及びＲ
４
は、それらが結合している原子と共に、Ｃ
３
－Ｃ
１０
シクロアルキルを形成し；Ｒ
５
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許