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公開番号
2024103481
公報種別
公開特許公報(A)
公開日
2024-08-01
出願番号
2024012163,2021513367
出願日
2024-01-30,2019-05-07
発明の名称
自己免疫疾患における新規な遺伝子分類とその使用
出願人
ダームテック,インク.
代理人
弁理士法人清原国際特許事務所
主分類
C12Q
1/6809 20180101AFI20240725BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約
【課題】自己免疫疾患を抱えている疑いのある被験体において改変された遺伝子発現レベルを検出する方法、および改変された遺伝子発現レベルを有する被験体の自己免疫疾患を処置する方法を提供する。
【解決手段】乾癬を抱えている疑いのある被験体のIL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aの少なくとも2つの遺伝子発現レベルを検出する方法であって、前記方法は:a)被験体から得られた皮膚サンプルから核酸を単離する工程であって、皮膚サンプルが角質層からの細胞を含む、工程と;b)プローブのセットに、単離された核酸を接触させることによって、前記4遺伝子のうちの少なくとも2つの発現レベルを検出する工程であって、プローブのセットが前記4遺伝子のうちの少なくとも2つを認識し、ならびに、前記4遺伝子と、プローブのセットとの間の結合を検出する、工程、を含む、方法である。
【選択図】図1
特許請求の範囲
【請求項1】
乾癬を抱えている疑いのある被験体のIL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aの少なくとも2つの遺伝子発現レベルを検出する方法であって、前記方法は:
a)被験体から得られた皮膚サンプルから核酸を単離する工程であって、皮膚サンプルが角質層からの細胞を含む、工程と;
b)プローブのセットに、単離された核酸を接触させることによって、IL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aの少なくとも2つの発現レベルを検出する工程であって、プローブのセットがIL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aの少なくとも2つを認識し、ならびに、IL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aと、プローブのセットとの間の結合を検出する、工程、
を含む、方法。
続きを表示(約 1,800 文字)
【請求項2】
前記方法は、IL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aの少なくとも3つ、少なくとも4つ、または少なくとも5つの発現レベルを検出する工程を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記方法が:
IL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aの発現レベルを検出する工程;
IL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、およびS100A9の発現レベルを検出する工程;
IL-17A、IL-17F、IL-8、およびCXCL5の発現レベルを検出する工程;
IL-17A、IL-17F、およびIL-8の発現レベルを検出する工程;または、
IL-17AとIL-17Fの発現レベルを検出する工程、
を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
発現レベルは、対照サンプルからの同等の遺伝子の遺伝子発現レベルと比較して、アップレギュレートされた遺伝子発現レベルである、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
IL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aの遺伝子発現レベルがアップレギュレートされる、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
プローブのセットは2つ以上6つ以下の遺伝子を認識する、請求項1に記載の方法。
【請求項7】
検出する工程は、プローブの追加のセットに、単離された核酸を接触させることを含み、プローブの追加のセットが、IL-17C、S100A7、IL-17RA、IL-17RC、IL-23A、IL-22、IL-26、IL-24、IL-6、CXCL1、TNFα、LCN2、CCL20、TNFRSF1A、またはこれらの組み合わせを認識する、請求項1に記載の方法。
【請求項8】
プローブの追加のセットは1以上14以下の遺伝子を認識する、請求項7に記載の方法。
【請求項9】
乾癬を抱えている疑いのある被験体の第1の遺伝子分類と第2の遺伝子分類から遺伝子発現レベルを検出する方法であって、前記方法は:
a)被験体から得られた皮膚サンプルから核酸を単離する工程であって、皮膚サンプルが角質層からの細胞を含む、工程と;
b)プローブのセットに、単離された核酸を接触させることによって、第1の遺伝子分類:IL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aから1つ以上の遺伝子の発現レベルを検出する工程であって、プローブのセットが、第1の遺伝子分類からの1以上の遺伝子を認識し、および、第1の遺伝子分類からの1以上の遺伝子とプローブのセットとの間の結合を検出する、工程と;
c)プローブの追加のセットに、単離された核酸を接触させることによって、第2の遺伝子分類:IL-17C、S100A7、IL-17RA、IL-17RC、IL-23A、IL-22、IL-26、IL-24、IL-6、CXCL1、IFN-ガンマ、IL-31、IL-33、TNFα、LCN2、CCL20、およびTNFRSF1Aから1つ以上の遺伝子の発現レベルを検出する工程であって、プローブの追加のセットが第2の遺伝子分類から1つ以上の遺伝子を検出し、ならびに、第2の遺伝子分類からの1つ以上の遺伝子とプローブの追加のセットとの間の結合を検出する、工程を、
含む、方法。
【請求項10】
前記方法は:
第1の遺伝子分類からIL-17AとIL-17Fの発現レベルを検出する工程;
第1の遺伝子分類からIL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aの発現レベルを検出する工程;
第1の遺伝子分類からIL-17A、IL-8、およびDEFB4Aの発現レベルを検出する工程;
第1の遺伝子分類からIL-17F、CXCL5、およびS100A9の発現レベルを検出する工程;または、
第1の遺伝子分類からIL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aの発現レベルを検出する工程、
を含む、請求項9に記載の方法。
(【請求項11】以降は省略されています)
発明の詳細な説明
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、2018年5月9日に出願された米国仮特許出願第62/669,297号の利益を主張し、その出願全体は引用によって本明細書に組み込まれる。
続きを表示(約 6,700 文字)
【背景技術】
【0002】
皮膚病は人間の病気の中でも最も一般的なものの一つであり、医療における世界的に重要な負担となっている。3つの皮膚病が、世界で最も多く罹患している疾患のトップ10に入っており、トップ50には8つがランクインしている。まとめて考えると、皮膚疾患は、障害を抱えて生活していた年数の第2位から第11位までの原因に及ぶ。
【発明の概要】
【0003】
特定の実施形態において、分子の危険因子に基づいて自己免疫疾患の存在を検出する方法が本明細書で開示される。いくつかの例では、分子の危険因子に基づいて、乾癬、ループス、またはアトピー性皮膚炎の存在を検出する方法が本明細書に記載されている。いくつかの例では、分子の危険因子に基づいて、自己免疫疾患(例えば、乾癬、ループス、アトピー性皮膚炎)の進行をモニタリングする方法も本明細書に記載される。
【0004】
特定の実施形態において、乾癬を抱えている疑いのある被験体のIL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aの少なくとも2つの遺伝子発現レベルを検出する方法が本明細書で開示され、上記方法は:(a)被験体から得られた皮膚サンプルから核酸を単離する工程であって、皮膚サンプルが角質層からの細胞を含む、工程と;(b)プローブのセットに単離された核酸を接触させることによって、IL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aの少なくとも2つの発現レベルを検出する工程であって、プローブのセットがIL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aの少なくとも2つを認識し、ならびに、IL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aと、プローブのセットとの間の結合を検出する、工程、を含む。
【0005】
特定の実施形態において、乾癬を抱えている疑いのある被験体において第1の遺伝子分類と第2の遺伝子分類から遺伝子発現レベルを検出する方法が本明細書で開示され、上記方法は:(a)被験体から得られた皮膚サンプルから核酸を単離する工程であって、皮膚サンプルが角質層からの細胞を含む、工程と;(b)プローブのセットに、単離された核酸を接触させることによって、第1の遺伝子分類:IL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aから1つ以上の遺伝子の発現レベルを検出する工程であって、プローブのセットが、第1の遺伝子分類からの1以上の遺伝子を認識し、および、第1の遺伝子分類からの1以上の遺伝子とプローブのセットからの結合を検出する、工程と;(c)プローブの追加のセットに、単離された核酸を接触させることによって、第2の遺伝子分類:IL-17C、S100A7、IL-17RA、IL-17RC、IL-23A、IL-22、IL-26、IL-24、IL-6、CXCL1、IFN-ガンマ、IL-31、IL-33、TNFα、LCN2、CCL20、およびTNFRSF1Aからの1つの遺伝子の発現レベルを検出する工程であって、プローブの追加のセットが第2の遺伝子分類から1つ以上の遺伝子を検出し、ならびに、第2の遺伝子分類からの1つ以上の遺伝子とプローブの追加のセットとの間の結合を検出する、工程を含む。
【0006】
特定の実施形態において、TNFα、IL-17A、またはIL-23の阻害剤で被験体を処置する方法が本明細書で開示され、ここで、被験体は乾癬を抱えており、上記方法は:角質層からの細胞を含む皮膚サンプルから核酸を単離することによって、および、IL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aの少なくとも2つを認識し、ならびに、IL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aと、プローブのセットとの間の結合を検出するプローブのセットに、単離された核酸を接触させることによって、皮膚サンプルの発現分析を行うか、行ったことによって、被験体が改変された遺伝子発現レベルを有するかどうかを判定する工程を含み;ならびに、被験体がIL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aの少なくとも2つの改変された遺伝子発現レベルを有する場合、TNFα、IL-17A、またはIL-23の阻害剤を被験体に投与し、あるいは阻害剤を用いる処置のレベルを増大させ、および、被験体がIL-17A、IL-17F、IL-8、CXCL5、S100A9、およびDEFB4Aの少なくとも2つの改変された遺伝子発現レベルを有していない場合、阻害剤を投与しないか、阻害剤を用いる処置を中止する。
【0007】
特定の実施形態において、アトピー性皮膚炎を抱えている疑いのある被験体のIL-13、IL-31、およびTSLPの少なくとも2つの遺伝子発現レベルを検出する方法が本明細書に開示され、上記方法は:(a)被験体から得られた皮膚サンプルから核酸を単離する工程であって、皮膚サンプルが角質層からの細胞を含む、工程と;(b)プローブのセットに、単離された核酸を接触させることによって、IL-13、IL-31、およびTSLPの少なくとも2つの発現レベルを検出する工程であって、プローブのセットがIL-13、IL-31、およびTSLPの少なくとも2つを認識し、ならびに、IL-13、IL-31、およびTSLPの少なくとも2つとプローブのセットとの間の結合を検出する、工程、を含む。
【0008】
特定の実施形態において、アトピー性皮膚炎を抱えている疑いのある被験体において第1の遺伝子分類と第2の遺伝子分類から遺伝子発現レベルを検出する方法が本明細書で開示され、上記方法は:(a)被験体から得られた皮膚サンプルから核酸を単離する工程であって、皮膚サンプルが角質層からの細胞を含む、工程と;(b)プローブのセットに、単離された核酸を接触させることによって、第1の遺伝子分類:IL-13、IL-31、およびTSLPから1つ以上の遺伝子の発現レベルを検出する工程であって、プローブのセットが第1の遺伝子分類からの1以上の遺伝子を認識し、および、第1の遺伝子分類からの1以上の遺伝子とプローブのセットとの間の結合を検出する、工程と:(c)プローブの追加のセットに、単離された核酸を接触させることによって、第2の遺伝子分類:IL-13R、IL-4R、IL-17、IL-22、CXCL9、CXCL10、CXCL11、S100A7、S100A8、S100A9、CCL17、CCL18、CCL19、CCL26、CCL27、およびNOS2からの1つ以上の遺伝子の発現レベルを検出する工程であって、プローブの追加のセットが第2の遺伝子分類からの1つ以上の遺伝子を認識し、および、第2の遺伝子分類からの1つ以上の遺伝子とプローブの追加のセットとの間の結合を検出する工程、を含む。
【0009】
特定の実施形態において、インターロイキン13(IL-13)またはインターロイキン13受容体(IL-13R)に特異的に結合する抗体で被験体を処置する方法が本明細書に開示され、ここで、被験体はアトピー性皮膚炎を抱えており、上記方法は:角質層からの細胞を含む皮膚サンプルからの単離核酸を得るか、得たことによって、ならびに、IL-13、IL-31、およびTSLPの少なくとも2つを認識し、および、IL-13、IL-31、およびTSLPとプローブのセットとの間の結合を検出するプローブのセットに、単離された核酸を接触させることにより、皮膚サンプルの発現分析を行うか、行ったことによって、被験体が改変された遺伝子発現レベルを有するかどうかを判定する工程を含み、ならびに、被験体がIL-13、IL-31、およびTSLPの少なくとも2つの改変された遺伝子発現レベルを有する場合、IL-13またはIL-13Rに特異的に結合する抗体を被験体に投与し、および、被験体がIL13、IL-31、およびTSLPの少なくとも2つの改変された遺伝子発現レベルを有していない場合、IL-13またはIL-13Rに特異的に結合する抗体を被験体に投与しない。
【図面の簡単な説明】
【0010】
本開示の様々な態様が、添付の請求項において具体的に明記されている。本開示の特徴と利点についてのよりよい理解は、本開示の原則が用いられている例証的な実施形態と添付の図面を説明する以下の詳細な記載を参照することによって得られる:
Th17サイトカイン経路を示す。
乾癬とアトピー性皮膚炎などの疾患を引き起こす、IL-23/17経路からの皮膚における活性化サイクルを示す。
Th1、Th2、Th17、およびTh22を含む、慢性のアトピー性皮膚炎において上昇した複数の炎症性の経路を示す。
細胞が皮層から角質層へと進行するのにかかる経過時間がおよそ28日である、表皮の構造を示す。
乾癬の病変および非病変の皮膚における角質層遺伝子発現の様々なマーカーの検出を示す。
IL-17/TH-17経路を標的とする多くの薬物と、それらがどこで炎症サイクルを達成するかを示す。
アトピー性皮膚炎アッセイの標的と、活性化サイクルでのそれらの場所を示す。
300mgのデュピルマブまたはプラセボによる16週間の処置後に、湿疹領域と重症度指数(EASI-75)においてベースラインからの75%の減少、あるいは、消失(0)または最小限(1)のIGAスコア(IGA 0-1)を達成した被験体の割合を示す。
レブリキズマブまたはプラセボによる12週間の処置中に125mg/週の後にEASI-75またはIGA1/0を達成した被験体の割合を示す。
トラロキヌマブまたはプラセボによる12週間の処置後にDPP-4レベルが上昇した場合に選択された被験体と非選択集団においてEASI-75またはIGA 0/1を達成した被験体の割合を示す。
角質層の粘着パッチサンプリングを用いたIL-13経路成分または受容体の発現が検出された被験者の割合を示す。
健康な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるCCL17の発現を示す。
健康な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるCCL17の正規化された遺伝子発現変化を示す。
健常な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-13の発現を示す。
健康な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-13の正規化された遺伝子発現変化を示す。
健常な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-22の発現を示す。
健康な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-22の正規化された遺伝子発現変化を示す。
健常な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-23A(p19)の発現を示す。
健康な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-23A(p19)の正規化された遺伝子発現変化を示す。
健常な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-31の発現を示す。
健康な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-31の正規化された遺伝子発現変化を。
健常な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-31RA(1)の発現を示す。
健康な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-31RA(1)の正規化された遺伝子発現変化を示す。
健常な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-31RA(2)の発現を示す。
健康な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-31RA(2)の正規化された遺伝子発現変化を示す。
IL-13とIL-4のシグナル伝達経路を示す。
健常な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-13の発現を示す。
健康な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-13の正規化された遺伝子発現変化を示す。
健常な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-13RA1の発現を示す。
健康な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-13RA1の正規化された遺伝子発現変化を示す。
健常な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-4Rの発現を示す。
健康な正常皮膚と比較した病変皮膚と非病変皮膚におけるIL-4Rの正規化された遺伝子発現変化を示す。
NOS2のこの発現ケースにおける、正常と比較したADサンプルの例示的な遺伝子発現変化を示す。
ループスの病因を示す。
未関与非病変皮膚と乾癬病変の両方で検出された遺伝子発現の増加を呈するサイトカインを示す。
未関与非病変皮膚では遺伝子発現は減少したが、乾癬病変では遺伝子発現が増加したサイトカインを示す。
正常な皮膚におけるIL-31RAの発現と比較した、AD病変皮膚と非病変皮膚でのIL-31RAの発現を示す。
正常な皮膚におけるIL-31RAの発現と比較した、AD病変皮膚と非病変皮膚でのIL-31RA(2)の発現を示す。
正常な皮膚におけるCCL17の発現と比較した、AD病変皮膚と非病変皮膚でのCCL17の発現を示す。
正常な皮膚におけるIL-23Aの発現と比較した、AD病変皮膚と非病変皮膚でのIL-23Aの発現を示す。
正常な皮膚におけるIL-4Rの発現と比較した、AD病変皮膚と非病変皮膚でのIL-4Rの発現を示す。
正常な皮膚におけるIL-22の発現と比較した、AD病変皮膚と非病変皮膚でのIL-22の発現を示す。
正常な皮膚におけるIL-13の発現と比較した、AD病変皮膚と非病変皮膚でのIL-13の発現を示す。
正常な皮膚におけるIL-13RA1の発現と比較した、AD病変皮膚と非病変皮膚でのIL-13RA1の発現を示す。
AD非病変皮膚サンプルにおけるIL13RA1とIL-13の追加の発現データを示す。
乾癬患者における病変部(PSOR)と非病変部(NL)皮膚からの全RNA収量(pg)を示す。
非病変群と乾癬群の性別構成を示す。
非病変群と乾癬群の年齢分布を示す。
異なるRNA入力レベルでの病変皮膚(PSOR)と正常皮膚(NS)におけるACTBとDEFB4A発現の測定を示す。
異なるRNA入力レベルでの病変皮膚(PSOR)と正常皮膚(NS)におけるACTBとS100A9発現の測定を示す。
異なるRNA入力レベルでの病変皮膚(PSOR)と正常皮膚(NS)におけるACTBとIL-17A発現の測定を示す。
異なるRNA入力レベルでの病変皮膚(PSOR)と正常皮膚(NS)におけるACTBとIL-17F発現の測定を示す。
異なるRNA入力レベルでの病変皮膚(PSOR)と正常皮膚(NS)におけるACTBとIL-17C発現の測定を示す。
異なるRNA入力レベルでの病変皮膚(PSOR)と正常皮膚(NS)におけるACTBとIL-23A発現の測定を示す。
接着パッチベースのデバイスを用いて収集した正常(NML)、乾癬病変(PSOR)、および非病変(NL)の皮膚サンプルからの13個の主要遺伝子のCt値のヒートマップを示す。
病変組織で遺伝子発現の2つの異なるサブグループ(PSOR-1および-2)を有する未処置の乾癬患者から収集された対の病変(PSOR)と非病変(NL)皮膚からの13の遺伝子のCt値のヒートマップを示す。
【発明を実施するための形態】
(【0011】以降は省略されています)
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