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公開番号2024089668
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-07-03
出願番号2023215890
出願日2023-12-21
発明の名称cGAS阻害剤
出願人イーライリリーアンドカンパニー
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 487/04 20060101AFI20240626BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明は、新規cGAS阻害剤化合物、その化合物を含む薬学的組成物、並びにその化合物及び組成物を使用して、免疫介在性疾患などのある特定の病理学的状態を治療する方法を提供する。
【解決手段】以下の式を有するcGAS阻害剤化合物である。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
以下の式の化合物であって、
JPEG
2024089668000466.jpg
31
128
式中、
Ｘ及びＲ
４
が、独立して、ハロであり、
Ｒ
１
、Ｒ
７
、Ｒ
８
、及びＲ
９
が、独立して、Ｒ
ｂ
であり、
Ｒ
６
が、Ｈ若しくはＦであり、
Ｒ
３
が、－ＮＨ－Ｒ
ｂｂ
－ＯＲ
ｂ
、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ
ｂｂ
－ＯＲ
ｂ
、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ
２
、－ＮＨ－Ｒ
ｃ
、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
ｃ
、－Ｏ－Ｒ
ｃ
、－Ｏ－ＣＨ
２
－Ｒ
ｃ
、－Ｏ－Ｒ
ｂｂ
－Ｃ（Ｏ）ＮＨ
２
、－Ｏ－Ｒ
ｂｂ
－ＯＲ
ｂ
、－Ｏ－Ｒ
ｂｂ
－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
ｂ
、－Ｏ－Ｒ
ｂｂ
－Ｈ、－Ｏ－Ｒ
ｂｂ
－ＣＮ、－ＮＨ－Ｒ
ｂｂ
－Ｈ、－Ｒ
ｂｂ
－ＯＨ、－Ｒ
ｂｂ
－ＣＮ、－ＮＨ－Ｒ
ｅ
、－Ｏ－ＣＨ
２
－Ｒ
ｅ
、－ＮＨ－ＣＨ
２
－Ｒ
ｅ
、又は各々２若しくは３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、－ＮＨ
２
、－Ｒ
ｂｂ
－Ｈ、若しくは－Ｒ
ｂｂ
－ＯＨで任意選択的に置換されており、
Ｒ
５
が、Ｈ、－Ｒ
ｂｂ
Ｈ、－Ｒ
ｂｂ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ｂ
、－Ｒ
ｂｂ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
ｂ
）
続きを表示（約 1,700 文字）【請求項２】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物、
JPEG
2024089668000468.jpg
31
128
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ
５
が、Ｈ、－Ｒ
ｂｂ
Ｈ、－Ｒ
ｂｂ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ｂ
、－Ｒ
ｂｂ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
ｂ
）
２
、－Ｒ
ｂｂ
Ｎ（Ｒ
ｂ
）
２
、－Ｒ
ｂｂ
Ｎ（Ｒ
ｂ
）（Ｒ
ｂｂ
ＣＦ
３
）、－Ｒ
ｂｂ
－ＯＲ
ｂ
、若しくは
JPEG
2024089668000469.jpg
13
128
である、請求項１若しくは２に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ
５
が、Ｈ、－ＣＨ
３
、－ＣＨ
２
ＣＨ
３
、－ＣＨ
２
ＣＨ
２
ＣＨ
３
、
JPEG
2024089668000470.jpg
39
154
である、請求項１若しくは２に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ
５
が、－Ｒ
ｂｂ
Ｈ、－Ｒ
ｂｂ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ｂ
、－Ｒ
ｂｂ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
ｂ
）
２
、－Ｒ
ｂｂ
Ｎ（Ｒ
ｂ
）
２
、－Ｒ
ｂｂ
Ｎ（Ｒ
ｂ
）（Ｒ
ｂｂ
ＣＦ
３
）、－Ｒ
ｂｂ
－ＯＲ
ｂ
、若しくは
JPEG
2024089668000471.jpg
19
128
である、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ
５
が、Ｈである、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ
７
が、Ｈである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ
７
が、－Ｒ
ｂｂ
Ｈであり、前記
JPEG
2024089668000472.jpg
17
128
である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ
７
が、メチルである、請求項１～６及び８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ
３
が、－ＮＨ－Ｒ
ｂｂ
－ＯＲ
ｂ
、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ
ｂｂ
－ＯＲ
ｂ
、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ
２
、－Ｏ－Ｒ
ｂｂ
－Ｃ（Ｏ）ＮＨ
２
、－Ｏ－Ｒ
ｂｂ
－ＯＲ
ｂ
、－Ｏ－Ｒ
ｂｂ
－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
ｂ
、－Ｏ－Ｒ
ｂｂ
－Ｈ、－Ｏ－Ｒ
ｂｂ
－ＣＮ、－ＮＨ－Ｒ
ｂｂ
－Ｈ、－Ｒ
ｂｂ
－ＯＨ、若しくは－Ｒ
ｂｂ
－ＣＮである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ｃＧＡＳ阻害剤化合物、その化合物を含む薬学的組成物、並びにその化合物及び組成物を使用して、免疫介在性疾患などのある特定の病理学的状態を治療する方法に関する。
続きを表示（約 3,800 文字）【背景技術】
【０００２】
環状ＧＡＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（Cyclic GAMP-AMP synthase、ｃＧＡＳ）は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（Stimulator of interferon gene、ＳＴＩＮＧ）に結合して、下流のシグナル伝達をトリガし、炎症誘発性サイトカイン及びＩ型インターフェロンの産生をもたらす、セカンドメッセンジャである、２’３’－環状ＧＭＰ－ＡＭＰ（２’３’－ＣｙｃｌｉｃＧＭＰ－ＡＭＰ、ｃＧＡＭＰ）の形成を触媒する、重要なサイトゾルＤＮＡセンサである（Ａｂｌａｓｓｅｒ，Ａ．ｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，４９８，３８０－３８４、Ｓｕｎ，Ｌ．ｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３３９，７８６－７９１）。ｃＧＡＳは、ｄｓＤＮＡ及びレトロウイルスＤＮＡ中間体（Ｇａｏ，Ｄ．ｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３４１，９０３－９０６）を非配列特異的な様態で認識し、二量体化して、そのヌクレオチジルトランスフェラーゼ機能を活性化し（Ｃｉｖｒｉｌ，Ｆ．ｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，４９８，３３２－３３７）、Ｉ型インターフェロンによって誘導されるインターフェロンシグネチャ遺伝子を通じて、強力な抗ウイルスエフェクタ機能をトリガする。細胞ストレスからのサイトゾルＤＮＡ及びミトコンドリアＤＮＡ漏出の分解の失敗は、エカルディ－グティエール症候群（Ｇｒａｙ，Ｅ．Ｅ．ｅｔａｌ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２０１５，１９５，１９３９－１９４３）、及び全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus、ＳＬＥ）（Ｃａｉｅｌｌｉ，Ｓ．ｅｔａｌ．Ｃｅｌｌ，２０２１，１８４，４４６４－４４７９）などの疾患における病原性ｃＧＡＳ活性化にも関与している。ｃＧＡＳ欠乏は、サイトゾルにＤＮＡを蓄積するＴＲＥＸ１ノックアウトマウスの自己免疫表現型及び致死性を救済し、エカルディ－グティエール症候群の特徴を模倣する（Ｘｉａｏ，Ｎ．ｅｔａｌ．ＪＡｕｔｏｉｍｍｕｎ，２０１９，１００，８４－９４）。ＳＬＥは、抗ｄｓＤＮＡ抗体及び高インターフェロン遺伝子シグネチャなどの核抗原の耐性の広範囲の損失を特徴とする不均一疾患である。臨床試験におけるインターフェロン遺伝子シグネチャの低減は、症状の改善に相関しており、インターフェロンシグネチャ遺伝子パネルは、ＳＬＥ臨床試験において、バイオマーカー及び薬力学的マーカーの両方として使用されている（Ｆｕｒｉｅ，Ｒ，ｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２０１９，１２９，１３５９－１３７１、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ａ．，ｅｔａｌ．，ＳｃｉＲｅｐ，２０２０，１０，４４６２、Ｔａｎａｋａ，Ｔ．ｅｔａｌ．，ＭｏｄＲｈｅｕｍａｔｏｌ，２０２２，００，１－１１）。皮膚のＵＶ光曝露は、ｃＧＡＳを活性化することが示されており（Ｓｋｏｐｅｌｊａ－Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｓ．ｅｔａｌ．ＳｃｉＲｅｐ，２０２０，１０，７９０８）、ｃＧＡＭＰの上昇は、ＳＬＥにおいて上昇することが報告されている（Ａｎ，Ｊ．ｅｔａｌ．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１７，６９，８００－８０７）。加えて、ＳＬＥにおけるミトコンドリア機能障害もまた、ｃＧＡＳ活性化を促進する（Ｃａｉｅｌｌｉ，Ｓ．ｅｔａｌ．Ｃｅｌｌ，２０２１，１８４，４４６４－４４７９）。
【０００３】
国際公開第２０１９／１５３００２号は、自己炎症性疾患を治療するためのｃＧＡＳの２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール阻害剤を開示している。国際公開第２０２２／１３７０８５号は、ｃＧＡＳ関連疾患を治療するための２－ヘテロアリール－１Ｈ－インドール化合物を開示している。しかしながら、様々な前臨床足場は、乏しい細胞活性、不十分な効力、及び／又は好ましくない薬物動態特性などの障壁に直面していることが示されている。現在、ＦＤＡ承認薬として承認されているｃＧＡＳ阻害剤は市販されていない。ＶｅｎｔｕｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓは、２０２３年１月に、ｃＧＡＳ阻害剤開発候補であるＶＥＮＴ－０３を発表した。これにもかかわらず、ＶＥＮＴ－０３はこの時点でまだ臨床段階（clinic）に入っていないようである。したがって、ＳＬＥのｃＧＡＳ介在性態様などのｃＧＡＳ介在性免疫障害を含む免疫介在性疾患の治療のための、新規の、経口の、選択的な、及び／又は強力なｃＧＡＳ阻害剤の必要性が依然として存在する。本発明は、そのような疾患の治療に使用するための新規ｃＧＡＳ阻害剤及びその組成物を提供する。
【発明の概要】
【０００４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩａの化合物であって、
【０００５】
JPEG
2024089668000001.jpg
31
128
式中、
Ｘ及びＲ
４
が、独立して、ハロであり、
Ｒ
１
、Ｒ
７
、Ｒ
８
、及びＲ
９
が、独立して、Ｒ
ｂ
であり、
Ｒ
６
が、Ｈ若しくはＦであり、
Ｒ
３
が、－ＮＨ－Ｒ
ｂｂ
－ＯＲ
ｂ
、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ
ｂｂ
－ＯＲ
ｂ
、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ
２
、－ＮＨ－Ｒ
ｃ
、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
ｃ
、
－Ｏ－Ｒ
ｃ
、－Ｏ－Ｒ
ｂｂ
－Ｃ（Ｏ）ＮＨ
２
、－Ｏ－Ｒ
ｂｂ
－ＯＲ
ｂ
、－Ｏ－Ｒ
ｂｂ
－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
ｂ
、－Ｏ－Ｒ
ｂｂ
－Ｈ、－Ｏ－Ｒ
ｂｂ
－ＣＮ、－ＮＨ－Ｒ
ｂｂ
－Ｈ、－Ｒ
ｂｂ
－ＯＨ、－Ｒ
ｂｂ
－ＣＮ、－ＮＨ－Ｒ
ｅ
、－ＮＨ－ＣＨ
２
－Ｒ
ｅ
、又は各々２若しくは３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、－ＮＨ
２
、－Ｒ
ｂｂ
－Ｈ、若しくは－Ｒ
ｂｂ
－ＯＨで任意選択的に置換されており、
Ｒ
５
が、Ｈ、－Ｒ
ｂｂ
Ｈ、－Ｒ
ｂｂ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ｂ
、－Ｒ
ｂｂ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
ｂ
）
２
、－Ｒ
ｂｂ
Ｎ（Ｒ
ｂ
）
２
、－Ｒ
【０００６】
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2024089668000002.jpg
13
128
であるか、
又は、Ｒ
１
及びＲ
５
が、それらと結合した原子と一緒になって、５員複素環を形成し、
Ｒ
ｂ
の各出現が、独立して、Ｈ若しくは－Ｒ
ｂｂ
Ｈであり、
Ｒ
ｂｂ
の各出現が、独立して、フルオロ若しくはメチルで任意選択的に置換されたＣ
１～３
アルキレンであり、
Ｒ
ｃ
の各出現が、ヒドロキシ置換されたＣ
４～６
炭素環若しくは酸素の４～６員複素環であり、
Ｒ
ｅ
の各出現が、
【０００７】
JPEG
2024089668000003.jpg
18
128
である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、本明細書には、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、薬学的組成物が提供される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本明細書には、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、及びエカルディ－グティエール症候群などの患者における免疫介在性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本明細書には、療法における使用のための、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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