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公開番号2024089651
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-07-03
出願番号2023213433
出願日2023-12-19
発明の名称HER2変異阻害薬
出願人アレイバイオファーマインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 519/00 20060101AFI20240626BHJP(有機化学)
要約【課題】HER2変異がんまたは他の増殖性疾患もしくは病態を処置するために有用であり得る選択的HER2変異阻害薬などの新規の活性プロファイルを有するHER2変異阻害薬を提供する。
【解決手段】例えば、下式のピリミドピリジン誘導体が示される。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
TIFF
2024089651000375.tif
86
137
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ａは、炭素および窒素から選択され、Ａが炭素である場合、Ｒ
３
は、Ａに結合していてよく、
Ｒ
１
は、－Ｌ
１
－Ｒ
５
、－ＮＲ
６
Ｒ
７
、Ｎ－メチル－３－アクリルアミド、およびプロパ－１－エン－２－イルからなる群から選択され、
Ｒ
２
は、ハロゲンおよびＣ
１
～Ｃ
３
アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する９～１０員二環式ヘテロアリールであり、
各Ｒ
３
は、ハロゲン、メチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ
４
は、水素、Ｃｌ、またはメトキシであり、
Ｌ
１
は、結合、ＣＨＲ
８
、Ｏ、ＮＲ
８
およびＳからなる群から選択され、
Ｌ
２
は、ＮＨおよびＯから選択され、
Ｒ
５
は、Ｒ
６
により置換されており、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エチニル、シクロプロピル、およびシクロブチルから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～１０員複素環であり、
Ｒ
６
は、シアノ、１－プロパ－２－エン－１－オン、１－（２－フルオロプロパ－２－エン－１－オン）、１－（２－メチルプロパ－２－エン－１－オン）、Ｎ－（Ｎ－メチルアクリルアミド）、１－ブタ－２－イン－１－オン、ビニルスルホニル、および（ビシクロ［１．１．０］ブタン－１－イル）メタノンからなる群から選択され、
Ｒ
７
およびＲ
８
は独立に、水素またはメチルであり、
ｎは、０、１または２である］と、
少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物。
続きを表示（約 4,500 文字）【請求項２】
Ｒ
４
が水素である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
各Ｒ
３
が、フルオロ、クロロ、およびメチルからなる群から独立に選択され、ｎが、１または２である、請求項１または２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ
２
が、
TIFF
2024089651000376.tif
68
170
からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ
２
が、
TIFF
2024089651000377.tif
34
124
からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ
１
が、１－アクリロイルピペリジン－４－オレート、６－アクリロイル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル、１－アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル、１－（ビシクロ［１．１．０］ブタン－１－カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル、（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）チオ、２－アクリロイル－２，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル、４－アクリロイルピペラジン－１－イル、４－アクリロイル－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル、（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ、１－アクリロイルピペリジン－３－イル、１－アクリロイル－６，６－ジメチルピペリジン－３－イル、１－アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－５－イル、１－アクリロイルピペリジン－４－イル、３－アクリロイル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル、（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）チオ、４－アクリロイル－５，５－ジメチル－１，４－ジアゼパン－１－イル、４－アクリロイル－３，３－ジメチル－１，４－ジアゼパン－１－イル、５－アクリロイル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、４－アクリロイル－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル、４－アクリロイル－１，４－ジアゼパン－１－イル、６－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、６－アクリロイル－３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル、６－アクリロイル－３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル、１－アクリロイルピロリジン－３－イル、１－アクリロイルアゼパン－４－イル、１－アクリロイル－２－メチルピペリジン－４－イル、１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル、１－アクリロイル－３－メチルピペリジン－４－イル、１－アクリロイルアゼパン－３－イル、１－アクリロイル－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル、４－アクリロイル－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、８－アクリロイル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１－アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－４－イル、２－アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル、１－アクリロイル－６，６－ジメチルアゼパン－４－イル、Ｎ－アクリルアミド、Ｎ－ブタ－２－インアミド、Ｎ－エテンスルホンアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－エテンスルホンアミド、Ｎ－メチル－３－アクリルアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－アクリルアミド、プロパ－２－エン－１－オン、９－アクリロイル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル、４－アクリロイル－３－シクロプロピルピペラジン－１－イル、４－アクリロイル－３－エチルピペラジン－１－イル、１－アクリロイル－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル、４－（ブタ－２－イノイル）－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、１－アクリロイル－６－メチルピペリジン－３－イル、５－アクリロイル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル、２－（ブタ－２－イノイル）－２，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル、４－（ブタ－２－イノイル）－３－メチルピペラジン－１－イル、４－（ブタ－２－イノイル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル、４－（ブタ－２－イノイル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル、４－（ブタ－２－イノイル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、４－（ブタ－２－イノイル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル、４－（ビシクロ［１．１．０］ブタン－１－カルボニル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル、４－（２－フルオロアクリロイル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル、１－（ブタ－２－イノイル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、４－アクリロイル－４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル、２－アクリロイル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、２－アクリロイル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－６－イル、８－（２－フルオロアクリロイル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、８－（ブタ－２－イノイル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、１－（ブタ－２－イノイル）アゼパン－４－イル、７－アクリロイル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、２－アクリロイル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル、３－アクリロイル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、８－アクリロイル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、８－（ブタ－２－イノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、３－アクリロイル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、４－シアノ－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル、３－（ブタ－２－イノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、４－アクリロイル－３－イソプロピルピペラジン－１－イル、１－アクリロイル－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、１－アクリロイルアゼチジン－３－イル、４－アクリロイル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、６－アクリロイル－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル、４－アクリロイル－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル、１－アクリロイル－５，５－ジメチルピロリジン－３－イル、４－アクリロイル－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－イル、（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）メチル、１－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）エチル、１－アクリロイル－５－シクロプロピルピロリジン－３－イル、４－アクリロイル－３－シクロブチルピペラジン－１－イル、１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル、２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、５－アクリロイル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル、５－（ブタ－２－イノイル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、４－アクリロイル－３－エチニルピペラジン－１－イル、６－アクリロイル－３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３－イル、４－メタクリロイル－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル、４－アクリロイル－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル、Ｎ－（１－ピロリジン－３－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド、４－メタクリロイルピペラジン－１－イル、６－アクリロイル－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル、６－アクリロイル－６－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、２－アクリロイル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－イル、２－アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－イル、８－アクリロイル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル、および８－アクリロイル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イルからなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）の化合物：
TIFF
2024089651000378.tif
86
139
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ
２
は、ハロゲンおよびＣ
１
～Ｃ
３
アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する９～１０員二環式ヘテロアリールであり、
各Ｒ
３
は、ハロゲンおよびメチルから独立に選択され、
Ｒ
５
は、Ｒ
６
により置換されており、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エチニル、シクロプロピル、およびシクロブチルから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～９員複素環であり、
Ｒ
６
は、１－プロパ－２－エン－１－オン、１－（２－フルオロプロパ－２－エン－１－オン）、１－（２－メチルプロパ－２－エン－１－オン）、および１－ブタ－２－イン－１－オンからなる群から選択され、
ｎは、１または２である］と、
少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ
２
が、
TIFF
2024089651000379.tif
68
170
からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ
５
が、１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する６員単環式複素環であり、前記複素環が環窒素原子を介して結合しており、前記複素環がＲ
６
により置換されており、前記複素環が１または２個のメチル基で置換されていてもよい、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ
６
が１－プロパ－２－エン－１－オンである、請求項８または９に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
配列表の参照
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子出願されており、電子送信される配列表を．ｔｘｔ形式で含む。．ｔｘｔファイルは、２０２２年６月１３日に作成され、６ＫＢのサイズを有する「ＰＣ０７２７６０Ａ＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と標題された配列表を含む。この．ｔｘｔファイルに含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,200 文字）【０００２】
発明の分野
本発明は、共有結合性ＨＥＲ２阻害薬として作用するピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩、そのような化合物および塩を含む医薬組成物、ならびにその使用に関する。本発明はまた、本発明の化合物の調製およびそれらの調製における中間体、本発明の化合物を含有する組成物、ならびに対象におけるがんなどの異常な細胞増殖の処置を含む本発明の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
現況技術の説明
ヒト上皮成長因子受容体２（ＥｒｂＢ２、ＨＥＲ２としても公知）は、４つのキナーゼ（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４）のファミリーに属する受容体チロシンキナーゼである。腫瘍学におけるＨＥＲ２増幅の役割は、特に乳房、胃、肺および結腸の癌において周知である。ＨＥＲ２増幅乳癌および肺癌は、転移して脳転移を発生させることも公知である。ツカチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、サピチニブ、ポジオチニブ、カネルチニブ、ＴＡＫ－２８５およびバルリチニブなどのＨＥＲ２阻害薬が公知であるが、それらのＨＥＲ２阻害薬のすべてが選択的であるわけではない。加えて、トラスツズマブおよびペルツズマブなどのＨＥＲ２陽性がんのために使用されるモノクローナル抗体が存在する。
【０００４】
ＨＥＲ２遺伝子における活性化変異がますます報告されるようになっている。ＨＥＲ２変異の１つの共通のタイプは挿入変異である。頻繁に起こる挿入変異は、エクソン２０におけるＨＥＲ２ＹＶＭＡ変異である。ＨＥＲ２変異がんは、転移して脳転移を発生させることも公知である。Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｊａｎａｋｉｒａｍａｎら、「ＥｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆＥｒｂＢ２ＭｕｔａｔｉｏｎａｓａＢｉｏｍａｒｋｅｒａｎｄａｎＡｃｔｉｏｎａｂｌｅＴａｒｇｅｔｉｎＳｏｌｉｄＣａｎｃｅｒｓ」、ＴｈｅＯｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２４（１２）（２０１９）：ｅ１３０３～ｅ１３１４頁；およびＯｆｆｉｎ，Ｍｉｃｈａｅｌら、「ＦｒｅｑｕｅｎｃｙａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆＢｒａｉｎＭｅｔａｓｔａｓｅｓｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＨＥＲ２－ＭｕｔａｎｔＬｕｎｇＣａｎｃｅｒｓ」、Ｃａｎｃｅｒ．１２５（２４）（２０１９）：４３８０～４３８７頁を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＨＥＲ２変異がんまたは他の増殖性疾患もしくは病態を処置するために有用であり得る選択的ＨＥＲ２変異阻害薬などの新規の活性プロファイルを有するＨＥＲ２変異阻害薬を発見することが依然として必要とされている。さらに、脳浸透性ＨＥＲ２変異阻害薬が、ＨＥＲ２変異増幅またはＨＥＲ２変異陽性がんからの脳転移を含む、ＨＥＲ２増幅またはＨＥＲ２陽性がんからの脳転移の処置において有用であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一部では、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。そのような化合物は、ＨＥＲ２変異を含むＨＥＲ２の活性を共有結合性阻害し、それにより、生物学的機能をもたらし得る。一部の実施形態では、本発明は、ＨＥＲ２変異について選択的である化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＥＧＦＲを阻害するためのそれらの親和性よりも大きな、ＨＥＲ２およびＨＥＲ２変異を阻害するための親和性を有する化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＨＥＲ２陽性またはＨＥＲ２増幅がんからの脳転移の活性を阻害し得る化合物を提供する。さらなる一実施形態では、本発明は、ＨＥＲ２変異陽性またはＨＥＲ２変異増幅がんからの脳転移の活性を阻害し得る化合物を提供する。本発明の化合物または塩を単独で、または追加の抗がん治療薬との組合せで含む医薬組成物および医薬も提供する。
【０００７】
本発明はまた、一部では、本発明の化合物、薬学的に許容できる塩および組成物を調製するための方法、ならびに上述のものを使用する方法を提供する。
【０００８】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００９】
TIFF
2024089651000001.tif
86
135
またはその薬学的に許容できる塩［式中、Ａ、Ｌ
１
、Ｌ
２
、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
およびｎは、本明細書において定義されているとおりである］を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。さらなる一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物を提供する。いっそうさらなる一態様では、医薬組成物は２つ以上の薬学的に許容できる添加剤を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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