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公開番号2024083529
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-06-21
出願番号2024063162,2023194061
出願日2024-04-10,2016-12-02
発明の名称ピペリジニルノシセプチン受容体化合物
出願人アストライアセラピューティクス, エルエルシー,ASTRAEA THERAPEUTICS, LLC
代理人個人
主分類C07D 401/04 20060101AFI20240614BHJP(有機化学)
要約【課題】新規なピペリジニルノシセプチン受容体化合物の提供。
【解決手段】本発明は、神経性疾病及び病状の処置に有用な、新規なピペリジニル含有ノシセプチン受容体リガンド化合物及び医薬組成物を提供し、それらのリガンドは、病状の負の効果を媒介する。そのような神経性疾病及び病状は、急性及び慢性疼痛、薬物乱用/依存症、アルコール中毒、不安、鬱病、睡眠障害、胃腸疾患、腎疾患、心血管疾患、及びパーキンソン病を含む。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
構造式（Ｉ）：
TIFF
2024083529000101.tif
36
170
（式中、
Ａは、
TIFF
2024083529000102.tif
26
170
であり、
Ｂは、水素であり；
又は代替的に、Ａ及びＢは存在せず、それらが結合している炭素原子は、
TIFF
2024083529000103.tif
21
170
のアミドカルボニル原子に隣接した炭素原子であり、
Ｒ
１
及びＲ
２
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールを形成し；
Ｘは、水素、－ＣＨ＝ＮＯＲ
４
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
５
Ｒ
６
、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｙは、水素、－ＣＨ＝ＮＯＲ
７
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
８
Ｒ
９
、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｔは、＝ＮＲ
１０
；＝ＣＲ
１１
Ｒ
１２
－、－ＮＲ
１３
Ｒ
１４
－、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ
３
は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであるが；
但し、Ｒ
１
及びＲ
２
がフェニル環を形成し、Ｌが
TIFF
2024083529000104.tif
26
170
の場合、Ｒ
３
は、水素でもメチルでもないものとし；
Ｒ
４
は、水素、アルキル又は置換アルキルであり；
Ｒ
５
は、水素、アルキル又は置換アルキルであり；
Ｒ
６
は、水素、アルキル、置換アルキル又はＯＲ
１５
であり；
Ｒ
７
は、水素、アルキル又は置換アルキルであり；
Ｒ
８
及びＲ
９
は、独立して水素、アルキル又は置換アルキルであり；
Ｒ
１０
は、水素、アルキル、置換アルキル、－ＯＲ
１６
又は－ＮＲ
１７
Ｒ
１８
であり；
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
Ｒ
１
及びＲ
２
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル、置換フェニル、ピリジル又は置換ピリジルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌは、（Ｃ
３
～Ｃ
８
）シクロアルキル、（Ｃ
３
～Ｃ
８
）置換シクロアルキル又は（Ｃ
３
～Ｃ
８
）シクロヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌは
TIFF
2024083529000106.tif
26
170
（式中、ｎは、０、１又は２であり、Ｋは、－ＮＲ
３１
－又は－Ｏ－であり、Ｒ
３１
は、水素、アルキル又は置換アルキルである）である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌは、置換シクロヘキシル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌは
TIFF
2024083529000107.tif
26
170
（式中、Ｚは、アルキル、置換アルキルアリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；Ｕは、水素、アルキル又は存在しない）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚは、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル又は置換ヘテロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚは
TIFF
2024083529000108.tif
26
170
であり、Ｕは水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚは
TIFF
2024083529000109.tif
16
170
であり、Ｕは存在しない、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａは
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2024083529000110.tif
26
170
である、請求項１に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
連邦支援による研究に関する声明
本発明は、アメリカ合衆国保健福祉省（Ｕ．Ｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｕｍａｎＨｅａｌｔｈａｎｄＳｅｒｖｉｃｅｓ）、国立衛生研究所（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ）により与えられた助成番号Ｒ０１ＤＡ０１４０２６、Ｒ０１ＤＡ０２７８１１、Ｒ４３ＮＳ０７０６６４、Ｒ４３ＨＬ１１５９８４、ＨＨＳＮ２７５２０１３００００５Ｃ及びＨＨＳＮ２７５２０１５００００５Ｃの下で政府支援により為された。政府は、本発明に特定の権利を有する。
続きを表示（約 3,100 文字）【０００２】
３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での優先権の主張
本出願は、その全体が参照により組み入れられる２０１５年１２月２日出願の米国仮特許出願第６２／２６１，８７１号明細書から、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下の優先権を主張する。
【０００３】
ここに供されるのは、ノシセプチン受容体を調節する新規な化合物及びその医薬組成物である。それらの化合物は、急性及び慢性疼痛、薬物乱用／依存症、アルコール中毒、不安、鬱病、睡眠障害、胃腸疾患、腎疾患、心血管疾患の処置、並びにパーキンソン病の処置及び／又は予防に有用であり得る。
【背景技術】
【０００４】
ＮＯＰ受容体は、以前にオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ１、ＸＯＲ１及びＬＣ１３２）とも呼ばれ、オピオイド受容体ファミリーに属し、μ、δ及びκオピオイド受容体に対してヌクレオチド及びアミノ酸相同性を有する。しかしながら、ＮＯＰ受容体は、オピオイド受容体で予想されるような高い親和性でopiate ligandに結合しない。ＮＯＰに対する内因性１７－アミノ酸ペプチドリガンドであるノシセプチン又はオルファニンＦＱ（Ｎ／ＯＦＱ）の、μ、δ及びκオピオイド受容体に対する親和性は低い。
【０００５】
Ｎ／ＯＦＱは、マウスに脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．又はＩＣＶ）投与をする場合、ストレスに誘導される、オピオイド仲介性痛覚抑制効果を減弱させることにより、マウスがホットプレートテストにおいて逃避行動をとるまでの時間（hot plate escape junping latency）およびテイルフリックテストにおける反応時間（tail flick latency）を短縮させる。更なる研究により、痛覚伝達経路（pain-processing pathway）におけるＮＯＰ及びＮ／ＯＦＱ前駆体タンパク質及びｍＲＮＡの存在が示されている。
【０００６】
Ｎ／ＯＦＱ－ＮＯＰ受容体系が報酬過程及び薬物乱用において重要な役割を果たすとの証拠が相次いでいる。側坐核、腹側被蓋野、内側前頭前野、視床下部外側野、扁桃体及び分界条の分界条床核を含む、薬物報酬に関与する領域内に中～高密度のＮＯＰ受容体が存在する。Ｎ／ＯＦＱのＩＣＶ投与は、側坐核における基礎及び薬物刺激によるドーパミン放出を抑制する。Ｎ／ＯＦＱは、数種の一般的な乱用薬物の報酬特性を遮断することが示されている。特に、Ｎ／ＯＦＱは、モルヒネ、コカイン、アンフェタミン及びアルコールにより誘導される条件付け場所嗜好性（conditioned place preference: ＣＰＰ）の獲得を遮断し得る。
【０００７】
モルヒネＣＰＰに対するＮ／ＯＦＱの阻害効果及び中脳辺縁系領域におけるモルヒネ誘導性ドーパミン放出の阻害は、Ｎ／ＯＦＱが報酬及び疼痛に関して「抗オピオイド」ペプチドとして機能し得ることを示唆している（Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏ，Ｒ．，ｅｔａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２０００，２１（７）：１０７１－１０８０）。これらの研究は、薬物中毒におけるＮＯＰ受容体の関与を裏付け、薬物乱用治療薬としてのＮＯＰアゴニストの有用性を示唆している。
【０００８】
毎年、約１億人の成人アメリカ人が何らかの痛みを感じているが、これは国内で、失われた生産性及び処置に年間５６００億ドル～６３５０億ドルを要する状態である（「ＲｅｌｉｅｖｉｎｇＰａｉｎｉｎＡｍｅｒｉｃａ：ＡＢｌｕｅｐｒｉｎｔｆｏｒＴｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｃａｒｅ，ＥｄｕｃａｔｉｏｎａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈ；ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｉｅｓ，Ｊｕｎｅ２０１１）。オピオイド鎮痛薬は、疼痛の主だった処置方法であり、多くの場合、大幅な緩和をもたらす唯一の処置選択肢である。しかしながら、オピオイド鎮痛薬（これは主にμオピオイド受容体（ＭＯＰ）アゴニストである）は、乱用の可能性があり、例えば便秘、悪心及び耐性等の多く生活する上での副作用に満ちており、それらの長期的な安全性及び有効性を妨げ、他の社会的問題（痛み止め薬の乱用）を形成する。従って、安全かつ有効な疼痛治療が大いに必要とされていることに対処するためには、最近公表されたＮａｔｉｏｎａｌＰａｉｎＳｔｒａｔｅｇｙ（ＮＩＮＤＳ，ＩｎｔｅｒａｇｅｎｃｙＰａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇＣｏｍｍｉｔｔｅｅ．ＮａｔｉｏｎａｌＰａｉｎＳｔｒａｔｅｇｙ；ＮＩＨＮＩＮＤＳ：２０１５．ｈｔｔｐ：／／ｉｐｒｃｃ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｎａｔｉｏｎａｌ＿Ｐａｉｎ＿Ｓｔｒａｔｅｇｙ／ＮＰＳ＿Ｍａｉｎ．ｈｔｍ）に示されているように、オピオイドに関連した障害のない鎮痛薬が必須である。
【０００９】
μ、δ（ＤＯＰ）、κ（ＫＯＰ）及びノシセプチン（ＮＯＰ）オピオイド受容体のオピオイド受容体ファミリーからは、ＫＯＰ及びＤＯＰアゴニストも鎮痛薬として研究されてきたが、ＭＯＰアゴニストと比較して強い鎮痛性を示さず、不快感（ＫＯＰアゴニストの場合）（ＷａｄｅｎｂｅｒｇＣＮＳＤｒｕｇＲｅｖ．，２００３，９（２）：１８７－１９８）及び痙攣（ＤＯＰアゴニストの場合）（Ｎｅｇｕｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９４，２７０（３）：１０２５－１０３４；Ｎｅｇｕｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９８，２８６（１）：３６２－３７５）等の副作用を低減する用量の分離が悪い。ナルブフィン、ブトルファノール等のκ－タイプのアゴニスト－アンタゴニストが数十年に亘り臨床的に使用されているが、ＭＯＰベースの鎮痛薬と比較して弱い鎮痛薬と考えられている。
【００１０】
一方、ＮＯＰ受容体標的化リガンドは、最近の開発により潜在的な鎮痛薬として明らかに頭角を現しつつある（Ｌｉｎｅｔａｌ．，ＡＣＳＣｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１３，４（２）：２１４－２２４；Ｌｉｎｚｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０１４，３４９（３）：５３５－５４８；Ｌａｍｂｅｒｔｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，２０１５，１１４（３）：３６４－３６６）。ＮＯＰ受容体及びその内因性リガンドＮ／ＯＦＱは、オピオイドファミリーの第４のメンバーである。ＮＯＰ受容体は、他のオピオイド受容体と同じ痛覚伝達経路に存在し、概して神経伝達に阻害機能を有する。痛覚及び鎮痛におけるＮＯＰ受容体の役割によって、ＮＯＰアゴニストがモルヒネのようなμオピオイドアゴニストと同様に、しかし依存症及び呼吸抑制のような他の不都合を有さない、優れた鎮痛薬の可能性を有し得ることを示唆する新たなデータが明らかとなっている（Ｐｏｄｌｅｓｎｉｋｅｔａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，２１３（１）：５３－６０；Ｓｕｋｈｔａｎｋａｒｅｔａｌ．，Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．ｏｆＯｐｉｏｉｄ－ＲｅｌａｔｅｄＬｉｇａｎｄｓＡＣＳ，２０１３，１１３１：３９３－４１６）。
（【００１１】以降は省略されています）

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