発明の詳細な説明【技術分野】 【０００１】 １．分野 本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１９年２月２６日に出願された米国仮出願第６２／８１０，８４１号の利益を主張する。 続きを表示（約 4,900 文字）【０００２】 本出願は、２０２０年２月１９日に作成され、９４，２７４バイトのサイズを有する「１３２５６－００８－２２８＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔ」という名称のＡＳＣＩＩフォーマットのテキストファイルとして本出願とともに提出された配列表を参照によって組み込む。 【０００３】 本開示は、Ｍｅｒチロシンキナーゼ（ＭＥＲＴＫ；例えば、ヒトＭＥＲＴＫ）に特異的に結合する抗体（例えば、ヒト化抗体）、およびそのような抗体を含む組成物を提供する。本開示は、（ｉ）ＭＥＲＴＫ（例えば、ヒトＭＥＲＴＫ）に特異的に結合する本明細書に記載の抗ＭＥＲＴＫ抗体またはその抗原結合性断片、および（ｉｉ）抗体に直接コンジュゲートされているか、またはリンカーを介して抗体にコンジュゲートされている細胞傷害剤を含む抗体－薬物コンジュゲート、ならびにそのような抗体－薬物コンジュゲートを含む組成物も提供する。本開示は、がんを処置するための方法であって、それを必要とするヒト対象に、（ａ）本明細書に記載のＭＥＲＴＫ（例えば、ヒトＭＥＲＴＫ）に特異的に結合する抗ＭＥＲＴＫ抗体もしくはその抗原結合性断片、または（ｂ）（ｉ）ＭＥＲＴＫ（例えば、ヒトＭＥＲＴＫ）に特異的に結合する抗ＭＥＲＴＫ抗体もしくはその抗原結合性断片、および（ｉｉ）抗体に直接コンジュゲートされているか、もしくはリンカーを介して抗体にコンジュゲートされている細胞傷害剤を含む抗体－薬物コンジュゲートを投与するステップを含む方法も提供する。 【背景技術】 【０００４】 ２．背景 ｃ－ｍｅｒ、ＭＥＲ、原癌遺伝子ｃ－Ｍｅｒ、受容体チロシンキナーゼＭｅｒＴＫ、チロシン－プロテインキナーゼＭｅｒ、ＳＴＫキナーゼ、ＲＰ３８またはＭＧＣ１３３３４９とも称される、Ｍｅｒチロシンキナーゼ（ＭＥＲＴＫ）は、受容体チロシンキナーゼのＴＡＭファミリーのメンバーであり、ＡＸＬおよびＴＹＲＯ３キナーゼも含む。ＭＥＲＴＫは、リガンド、中でも注目すべきは、可溶性タンパク質であるＧａｓ－６の結合による活性化を介して、細胞外空間からシグナルを変換する。Ｇａｓ－６がＭＥＲＴＫに結合すると、その細胞内ドメインでＭＥＲＴＫの自己リン酸化が誘導され、下流のシグナル活性化が生じる（Cummings CT et al., (2013) Clin Cancer Res 19: 5275-5280；Verma A et al., (2011) Mol Cancer Ther 10: 1763-1773）。 【０００５】 ＭＥＲＴＫは、膜結合型と可溶型の両方で存在する。細胞外ドメインは、切断されて、可溶性の細胞外ドメインを生成することができ、これは、膜結合型ＭＥＲＴＫに結合する可溶性Ｇａｓ－６リガンドの能力および／または利用可能性を低下させることによって、細胞上のＭＥＲＴＫ受容体の活性化を負に制御するデコイ受容体として作用すると仮説が立てられている（Sather S et al., (2007) Blood 109: 1026-1033）。その結果 、ＭＥＲＴＫは、がんの進行、血管新生および転移に関する２つの役割を有する。一方、内皮細胞におけるＭＥＲＴＫのＧａｓ－６活性化は、共培養系において、がん細胞による内皮細胞の動員の阻害をもたらす。内皮動員は、腫瘍の血管新生、腫瘍成長および転移を可能にするがん細胞の重要な特色である。転移性乳がん細胞におけるＭＥＲＴＫの下方制御も、内皮動員を阻害することを示した（Png KJ et al., (2012) Nature 481: 190-194）。しかしながら、他方で、ＭＥＲＴＫは、がん細胞において反対の役割を果たし、その過剰発現は、おそらく切断されたＭＥＲＴＫを放出して可溶性のＭＥＲＴＫ細胞外ドメインタンパク質をデコイ受容体として生成することによって、転移の増加をもたらす。さらに、がん細胞におけるリガンド依存性のＭＥＲＴＫの活性化は、ＡＫＴ経路を含む発癌経路を刺激する（Linger RM, Cohen RA, Cummings CT, Sather S, Migdall-Wilson J, Middleton DH, Lu X, Baron AE, Franklin WA, Merrick DT, Jedlicka P, DeRyckere D, Heasley LE, Graham DK. Mer or Axl receptor tyrosine kinase inhibition promotes apoptosis, blocks growth and enhances chemosensitivity of human non-small cell lung cancer (Oncogene. 2013 Jul 18;32(29):3420-31)）。そのため、腫瘍細胞は、ＭＥＲＴＫを過剰発現して、発癌シ グナル伝達を促進する。また、腫瘍細胞は、デコイ受容体として作用する可溶型の細胞外ＭＥＲＴＫ受容体を分泌して、可溶性Ｇａｓ－６リガンドが内皮細胞上のＭＥＲＴＫを活性化する能力（および／または利用可能性）を低減し、最終的に内皮動員、血管新生およびがんの進行をもたらす（Png KJ et al., (2012) Nature 481: 190-194）。 【０００６】 ＭＥＲＴＫは、マクロファージホメオスタシスのモジュレートおよび抗炎症状態の維持にも関与する。マクロファージにおいて、ＭＥＲＴＫは、アポトーシス細胞の貪食性クリアランス、ならびにＩＬ－１０および急性炎症性サイトカインの放出を媒介し、その発現は、ＭＥＲＴＫへのＧａｓ－６依存性結合によって刺激される（Zizzo et al., (2012) J. Immunology Oct 1;189(7):3508-20；Cook et al., J Clin Invest. 2013;123(8):3231-3242）。 【０００７】 歴史的に、ＭＥＲＴＫが、癌遺伝子としてのみ機能すると思われていたので、がんの処置のために、ＭＥＲＴＫの阻害剤を生成しようと努力されてきた（例えば、抗がん化合物として開発された強力な小分子ＭＥＲＴＫ阻害剤である、化合物ＵＮＣ１０６２）（Liu J et al., (2013) Eur J Med Chem 65: 83-93; Cummings CT et al., (2013) Clin Cancer Res 19: 5275-5280；Verma A et al., (2011) Mol Cancer Ther 10: 1763-1773）。近年、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、最も急速 に成長しているがん治療薬のクラスの１つになっている（Beck A et al., (2017) Nat Rev Drug Discov 16: 315-337；Peters C and Brown S, (2015) Biosci Rep 35: art:e00225）。 本明細書における参考文献の引用は、それが本開示に対する先行技術であるという自認として解釈されるべきではない。 【先行技術文献】 【非特許文献】 【０００８】 Cummings CT et al., (2013) Clin Cancer Res 19: 5275-5280 Verma A et al., (2011) Mol Cancer Ther 10: 1763-1773 Sather S et al., (2007) Blood 109: 1026-1033 Png KJ et al., (2012) Nature 481: 190-194 Linger RM, Cohen RA, Cummings CT, Sather S, Migdall-Wilson J, Middleton DH, Lu X, Baron AE, Franklin WA, Merrick DT, Jedlicka P, DeRyckere D, Heasley LE, Graham DK. Mer or Axl receptor tyrosine kinase inhibition promotes apoptosis, blocks growth and enhances chemosensitivity of human non-small cell lung cancer (Oncogene. 2013 Jul 18;32(29):3420-31) Zizzo et al., (2012) J. Immunology Oct 1;189(7):3508-20 Cook et al., J Clin Invest. 2013;123(8):3231-3242 Liu J et al., (2013) Eur J Med Chem 65: 83-93 Beck A et al., (2017) Nat Rev Drug Discov 16: 315-337 Peters C and Brown S, (2015) Biosci Rep 35: art:e00225 【発明の概要】 【課題を解決するための手段】 【０００９】 ３．概要 本明細書において、高親和性でＭＥＲＴＫ（例えば、ヒトＭＥＲＴＫ）に特異的に結合する抗体およびその抗原結合性断片を開示する。本明細書に記載の抗体またはその抗原結合性断片のいずれかの具体的な実施形態では、抗体は、ＭＥＲＴＫ（例えば、ヒトＭＥＲＴＫ）の細胞外ドメインを特異的に認識し、細胞外ドメインは、配列番号１３２のアミノ酸配列を含む。 【００１０】 具体的な実施形態では、抗ＭＥＲＴＫ抗体またはその抗原結合性断片は、ＭＥＲＴＫ（例えば、ヒトＭＥＲＴＫ）に特異的に結合し、細胞表面からのＭＥＲＴＫの内部移行をもたらす。具体的な実施形態では、抗ＭＥＲＴＫ抗体またはその抗原結合性断片は、Ｇａｓ－６が誘導するＡＫＴのリン酸化を遮断する。別の具体的な実施形態では、抗ＭＥＲＴＫ抗体またはその抗原結合性断片は、ＭＥＲＴＫの活性化を防止する。別の具体的な実施形態では、本明細書に記載の抗ＭＥＲＴＫ抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＭＥＲＴＫの細胞外部分を特異的に認識する。別の具体的な実施形態では、抗ＭＥＲＴＫ抗体またはその抗原結合性断片は、がん細胞によるコロニー形成を低減する。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＭＥＲＴＫ抗体または抗原結合性断片は、モノクローナルである。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＭＥＲＴＫ抗体またはその抗原結合性断片は、２つの同一の軽鎖および２つの同一の重鎖を含む免疫グロブリンである。具体的な実施形態では、抗ＭＥＲＴＫ抗体は、ヒト化抗体である。 （【００１１】以降は省略されています） この特許をJ-PlatPatで参照する
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