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公開番号2025041767
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-26
出願番号2024225021,2022164426
出願日2024-12-20,2018-04-13
発明の名称抗SIRPアルファ抗体
出願人サイロパビー.ブイ.
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250318BHJP(有機化学)
要約【課題】インビトロでの神経膠芽腫細胞の食作用増加およびインビボでの有意な抗腫瘍活性など、固形および造血系の両方の腫瘍細胞の食作用増進をもたらす新規の抗SIRPα抗体の提供。
【解決手段】特定のアミノ酸配列のCDR1～3を含む重鎖可変領域と、別の特定のアミノ酸配列のCDR1～3を含む軽鎖可変領域と、を含む、ヒトSIRPαに結合する抗体またはその抗原結合断片。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
配列番号３４の配列を有するヒトＳＩＲＰαＶ１タンパク質を発現する細胞に１０ｎＭ未満のＥＣ
５０
で結合する可変領域を含む、単離された治療抗体であって、
前記可変領域は、配列番号３４のＰｒｏ
７４
に対応する位置でＳＩＲＰＩｇＶドメイン中にプロリンを含むヒトＳＩＲＰアイソフォームと配列番号３４の残基７４に対応するプロリンがアラニンに置き換えられているヒトＳＩＲＰアイソフォームを識別する、
単離された治療抗体。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
配列番号３４の配列を有するヒトＳＩＲＰαとヒトＣＤ４７との結合を１０ｎＭ未満のＩＣ
５０
で阻害する、請求項１に記載の単離された治療抗体。
【請求項３】
ヒトＳＩＲＰαＶ２タンパク質を発現する細胞に１０ｎＭ未満のＥＣ
５０
で結合する、請求項１に記載の単離された治療抗体。
【請求項４】
配列番号３４の配列を有するヒトＳＩＲＰαＶ１タンパク質を発現する細胞に１ｎＭ未満のＥＣ
５０
で結合し、ヒトＳＩＲＰαＶ２タンパク質を発現する細胞に１ｎＭ未満のＥＣ
５０
で結合する、請求項３に記載の単離された治療抗体。
【請求項５】
ＩｇＧである、請求項１に記載の単離された治療抗体。
【請求項６】
前記ＩｇＧの２つの可変領域の各々が、配列番号３４の配列を有するヒトＳＩＲＰαＶ１タンパク質を発現する細胞に１０ｎＭ未満のＥＣ
５０
で結合し、配列番号３４のＰｒｏ
７４
に対応する位置でＳＩＲＰＩｇＶドメイン中にプロリンを含むヒトＳＩＲＰアイソフォームと配列番号３４の残基７４に対応するプロリンがアラニンに置き換えられているヒトＳＩＲＰアイソフォームを識別する、請求項５に記載の単離された治療抗体。
【請求項７】
少なくとも７９のＴ２０「ヒト性」スコアを示す、請求項５に記載の単離された治療抗体。
【請求項８】
少なくとも７９のＴ２０「ヒト性」スコアを示す、請求項６に記載の単離された治療抗体。
【請求項９】
ＩｇＧである、請求項４に記載の単離された治療抗体。
【請求項１０】
前記ＩｇＧの２つの可変領域の各々が、配列番号３４の配列を有するヒトＳＩＲＰαＶ１タンパク質を発現する細胞に１０ｎＭ未満のＥＣ
５０
で結合し、配列番号３４のＰｒｏ
７４
に対応する位置でＳＩＲＰＩｇＶドメイン中にプロリンを含むヒトＳＩＲＰアイソフォームと配列番号３４の残基７４に対応するプロリンがアラニンに置き換えられているヒトＳＩＲＰアイソフォームを識別する、請求項９に記載の単離された治療抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年４月１３日出願のオランダ特許出願第２０１８７０８号および２０１７年７月３日出願のオランダ特許出願第２０１９１６６号の利益を主張するものであり、それらの特許出願のそれぞれは、全ての表、図および特許請求の範囲を含む全体が参照により本明細書に組み入れられる。
続きを表示（約 3,400 文字）【０００２】
発明の分野
本発明は、抗ＳＩＲＰα抗体、および疾患の処置におけるこれらの抗体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
シグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）は、ＳＩＲＰファミリーの膜糖タンパク質である。ＳＩＲＰファミリーのメンバーは、特定の共通構造モチーフを共有する。これらは、膜貫通セグメントと、３対のジスルフィド結合により連結された３つのＩｇ様ループを含むＮ末端細胞外ドメインと、を含む。しかし、Ｃ末端細胞内ドメインは、ＳＩＲＰファミリー膜の間で異なる。ＳＩＲＰαは、２つの免疫受容体チロシン依存性抑制モチーフ（ＩＴＩＭ）を形成する４つのチロシン残基を含む伸長した細胞内ドメインを有するが、ＳＩＲＰβ１は、膜貫通ドメイン内にリシン残基と、それに続いてＤＡＰ１２の受容体として働くＩＴＩＭが欠如した短い細胞内テールを含む。８つのＳＩＲＰα単一ヌクレオチド多形が同定されており、最も多く占めるのは、ＳＩＲＰαＶ１およびＳＩＲＰαＶ２であった（Ｔａｋｅｎａｋａｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７，８：１３１３－２３）。
【０００４】
「イートミー」シグナル（即ち、修飾自己）は、アポトーシス細胞により特異的に産生され、該細胞の表面で提示されるが、健常細胞ではそのように産生および提示されない細胞外プレイヤーであり、食細胞受容体を、そして次にシグナル伝達カスケードを活性化することにより、食作用の開始にとって重要となる。イートミーシグナルは、アポトーシス細胞上で提示されるために、細胞外トラフィッキングを必要とする。イートミーシグナルの特定のカテゴリーは、ホスファチジルセリン（ＰｔｄＳｅｒ）およびカルレチキュリン（ＣＲＴ）などの膜結合タンパク質により提供される。外在化ＰｔｄＳｅｒは、食細胞上の受容体と結合して、アポトーシス細胞のクリアランスを容易にする（エフェロサイトーシスとしても知られるプロセス）。同様にＣＲＴは、アポトーシス細胞の表面で上方制御され、食細胞上のＬＤＬ受容体関連タンパク質１（ＬＲＰ１）に結合し、それにより貪食を媒介する。
【０００５】
ＳＩＲＰαは、食細胞（例えば、マクロファージ、顆粒球、および樹状細胞）上で広範囲に発現され、膜貫通タンパク質ＣＤ４７との相互作用を通して阻害性受容体として作用する。この相互作用は、「ドント・イートミー」シグナルと称される応答を媒介する。この相互作用は、宿主細胞の食作用などの自然免疫細胞のエフェクター機能を負に調節する。ＣＤ４７は多くの場合、腫瘍細胞上に存在するため、この「ドント・イートミー」シグナルは、食細胞依存性クリアランスに対する腫瘍の抵抗性に寄与すると考えられる。ＳＩＲＰαとＳＩＲＰβ１の細胞外ドメインの類似性にもかかわらず、ＳＩＲＰファミリーのメンバーには、機能的な差が存在する。例えばＳＩＲＰβ１は、検出可能なレベルでＣＤ４７に結合せず、そのため「ドント・イートミー」シグナルを媒介しない。代わりに、ＳＩＲＰβ１は、骨髄細胞の活性化に関与する。
【０００６】
伝えられるところによれば、ＣＤ４７－ＳＩＲＰαシグナル伝達の破壊（例えば、ＣＤ４７またはＳＩＲＰαのいずれかに結合する拮抗性モノクローナル抗体による）は、インビトロでの神経膠芽腫細胞の食作用増加およびインビボでの有意な抗腫瘍活性など、固形および造血系の両方の腫瘍細胞の食作用増進をもたらす。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
第一の態様において、本発明は、以下に指定された構造的および機能的特色を含む抗ＳＩＲＰα抗体およびその抗原結合断片を提供する。
【０００８】
様々な実施形態において、本発明は、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）、つまり（ｉ）ＳＥＱＩＤＮＯ：１のアミノ酸配列、または１、２、３もしくはより多くの保存的置換によりＳＥＱＩＤＮＯ：１と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｉｉ）ＳＥＱＩＤＮＯ：２のアミノ酸配列、または１、２、３もしくはより多くの保存的置換によりＳＥＱＩＤＮＯ：２と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および／あるいは（ｉｉｉ）ＳＥＱＩＤＮＯ：３のアミノ酸配列、または１、２、３もしくはより多くの保存的置換によりＳＥＱＩＤＮＯ：３と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは３つ全てを含むヒトＳＩＲＰαに結合する抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【０００９】
様々な他の実施形態において、本発明は、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）、つまり（ｉ）ＳＥＱＩＤＮＯ：６９のアミノ酸配列、または１、２、３もしくはより多くの保存的置換によりＳＥＱＩＤＮＯ：１と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｉｉ）ＳＥＱＩＤＮＯ：７０のアミノ酸配列、または１、２、３もしくはより多くの保存的置換によりＳＥＱＩＤＮＯ：２と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および／あるいは（ｉｉｉ）ＳＥＱＩＤＮＯ：７１のアミノ酸配列、または１、２、３もしくはより多くの保存的置換によりＳＥＱＩＤＮＯ：３と異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは３つ全てを含むヒトＳＩＲＰαに結合する抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【００１０】
特定の実施形態において、該抗体またはその抗原結合断片は、
ＳＥＱＩＤＮＯ：７５、またはそれと少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％もしくは９９％類似もしくは同一のアミノ酸配列、
ＳＥＱＩＤＮＯ：７８、またはそれと少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％もしくは９９％類似もしくは同一のアミノ酸配列、
ＳＥＱＩＤＮＯ：８０、またはそれと少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％もしくは９９％類似もしくは同一のアミノ酸配列、
ＳＥＱＩＤＮＯ：８２、またはそれと少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％もしくは９９％類似もしくは同一のアミノ酸配列、
ＳＥＱＩＤＮＯ：８４、またはそれと少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％もしくは９９％類似もしくは同一のアミノ酸配列、
ＳＥＱＩＤＮＯ：８６、またはそれと少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％もしくは９９％類似もしくは同一のアミノ酸配列、
ＳＥＱＩＤＮＯ：８８、またはそれと少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％もしくは９９％同一のアミノ酸配列、
ＳＥＱＩＤＮＯ：１０２、またはそれと少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％もしくは９９％同一のアミノ酸配列、
ＳＥＱＩＤＮＯ：７、またはそれと少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％もしくは９９％類似もしくは同一のアミノ酸配列、
ＳＥＱＩＤＮＯ：１０、またはそれと少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％もしくは９９％類似もしくは同一のアミノ酸配列、
ＳＥＱＩＤＮＯ：１２、またはそれと少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％もしくは９９％類似もしくは同一のアミノ酸配列、
ＳＥＱＩＤＮＯ：１４、またはそれと少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％もしくは９９％類似もしくは同一のアミノ酸配列、
ＳＥＱＩＤＮＯ：１６、またはそれと少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％もしくは９９％類似もしくは同一のアミノ酸配列、
ＳＥＱＩＤＮＯ：１８、またはそれと少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％もしくは９９％類似もしくは同一のアミノ酸配列、および
ＳＥＱＩＤＮＯ：３０、またはそれと少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％もしくは９９％類似もしくは同一のアミノ酸配列、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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