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公開番号2025041641
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-26
出願番号2024208167,2022080749
出願日2024-11-29,2020-01-16
発明の名称PCSK9阻害剤及びその使用方法
出願人アストラゼネカ・アクチエボラーグ,ASTRAZENECA AKTIEBOLAG
代理人個人,個人
主分類C07D 417/12 20060101AFI20250318BHJP(有機化学)
要約【課題】心血管疾患を治療するか又は予防する化合物を提供する。
【解決手段】下式(I)の化合物が提供される。
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式中、Aは、H、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、チオアルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、シクロアルキル、-C(O)OR⁶、及び-C(O)NR⁶R⁷から選択され、Xは、NR⁵又はOであり、Yは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
JPEG
2025041641000194.jpg
51
160
（式中、
Ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、チオアルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
６
、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
６
Ｒ
７
から選択され；
Ｂは、Ｈ、アルキル、及びハロから選択されるか、又は
Ａ及びＢは、それらが結合される炭素原子と合わせて、５又は６員ヘテロアリールを形成し；
Ｘは、ＮＲ
５
又はＯであり；
Ｒ
１
及びＲ
１’
は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか；又は
ｎが０である場合、Ｒ
１
及びＲ
１’
は、それらが結合される原子と合わせて、４～８員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成し；
Ｒ
２
は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、シアノ、及びヒドロキシから選択されるか；又は
Ｒ
１
及びＲ
２
は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成するか；又は
Ｒ
１’
及びＲ
２
は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ
２’
は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、及びシアノから選択されるか；又は
Ｒ
２
及びＲ
２’
は、それらが結合される炭素原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ
３
及びＲ
４
は、独立して、Ｈ又はアルキルであるか；又は
Ｒ
２
及びＲ
３
は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；且つ
Ｒ
５
は、Ｈ又はアルキルであるか；又は
Ｒ
１
及びＲ
５
は、それらが結合される原子と合わせて、６～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成するか；又は
Ｒ
２
及びＲ
５
は、それらが結合される原子と合わせて、５～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ
６
及びＲ
７
は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｙは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され；
且つ
ｎは、０又は１である）。
続きを表示（約 580 文字）【請求項２】
Ａが、Ｈ、ヒドロキシ、チオアルキル、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
６
、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
６
Ｒ
７
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、チオアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、－ＳＣＨ
３
、－ＳＣＨＦ
２
、及び－ＯＣＨＦ
２
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ及びＢが、それらが結合される炭素原子と合わせて、ピロリル又はチエニル環を形成し、これが、置換されないか又は１つ以上のアルキルで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、Ｈである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１９年１月１８日に出願された米国特許出願第６２／７９４，２３４号明細書に対する優先権の利益を主張する。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
「プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９」とも呼ばれるＰＣＳＫ９は、分泌性プロタンパク質転換酵素ファミリーのメンバーであり、コレステロール代謝において重要な役割を果たす。ＰＣＳＫ９は、ＬＤＬ受容体の分解をその触媒活性に非依存的に増強することを介して循環ＬＤＬコレステロールのレベルを増大させる。分泌されたＰＣＳＫ９は、細胞表面でＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）の上皮増殖因子ドメインＡ（ＥＧＦＡ）に結合し、ＰＣＳＫ９／ＬＤＬ受容体複合体は、エンドソーム／リソソーム区画に内部移行される。後期エンドソーム／リソソームの酸性ｐＨでのＬＤＬ受容体に対するＰＣＳＫ９の結合親和性の増強は、ＬＤＬ受容体の再利用を減少させ、代わりにリソソーム分解のためにＬＤＬ受容体を標的化する。遺伝的相互作用の研究は、ＰＣＳＫ９の機能喪失変異が、低い血漿ＬＤＬ－Ｃレベル及び有害な心血管イベントの発生頻度の減少と関連することを実証した。
【０００３】
ＬＤＬ受容体上でのＰＣＳＫ９の作用を伴う別の生物学的経路は、敗血症性ショックの発生である。敗血症性ショックは、制御されない全身性の炎症反応及びそれに続く臓器不全を誘発する重篤な微生物感染（敗血症）の致命的な合併症である場合が多い。敗血症は、リポ多糖（ＬＰＳ；グラム陰性細菌）などの病原性の脂質部分を含有する細菌細胞壁により生じる。ＬＰＳは、哺乳動物自然免疫受容体［トール様受容体（ＴＬＲ）］のための強力なリガンドであり、したがって、敗血症性の炎症反応（敗血症性ショック、又は敗血症）において顕著に重要な地位を占める。
【０００４】
ＰＣＳＫ９は、肝臓のＬＤＬ受容体によるＬＰＳの取込みを減少させ、その結果、遊離ＬＰＳが病原体に対する身体の免疫応答を過剰に刺激して、敗血症を引き起こす。したがって、ＰＣＳＫ９の阻害は、全身性の病原体クリアランス及び敗血症に対する応答の解毒をもたらす肝臓ＬＤＬ受容体の保持に有益である。しかしながら、現在、抗生物質療法以外に敗血症又は敗血症性ショックに有効な治療は存在しない。
【０００５】
心血管疾患に関して、ＰＣＳＫ９を阻害するための選択肢はほとんど存在しない。スタチンは実際に、ＬＤＬＲ及びＰＣＳＫ９遺伝子の両方を上方制御する転写因子であるＳＲＥＢＰ－２の発現の増加を介してＨｅｐＧ２細胞及びヒト初代培養肝細胞においてＰＣＳＫ９を上方制御する。ＰＣＳＫ９のレベルの上昇は、細胞表面上のＬＤＬ受容体の存在量を減少させるため、スタチンの用量の増加では、比例的なＬＤＬ－コレステロール低下効果を達成できなかった。
【０００６】
細胞外ＰＣＳＫ９に選択的に結合し、且つそのＬＤＬ受容体との相互作用を妨げる２つのモノクローナル抗体（ｍＡｂ）であるアリロクマブ及びエボロクマブは、近年、ＬＤＬ－Ｃレベルの低下に関してＦＤＡの承認を受けた。臨床試験において、アリロクマブは、プラセボと比較して約５０％のＬＤＬレベルの低下を示した。非特許文献１。エボロクマブを服用している患者は、約６０～７５％のＬＤＬレベルの低下を示した。これらの薬物の効力は、高コレステロール血症及び他の心血管疾患を有する患者のための有効な治療となるＰＣＳＫ９の阻害剤の潜在力を実証している。しかしながら、両方の抗体薬物は、静脈内投与を必要とし、体内でアレルギー反応又は他の有害な免疫応答を引き起こす可能性がある。
【０００７】
心血管疾患は、感染症のように一時的なものではなく、人の生存期間にわたって管理を必要とする場合が多い。したがって、投薬及び投与の容易さは、維持薬物治療を伴う患者コンプライアンスに対して重要な要因となる。有効性が高く且つ投与がより容易なＰＣＳＫ９阻害剤が必要とされており、これは小分子ＰＣＳＫ９阻害剤により達成され得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
Ｅｌｂｉｔａｒｅｔａｌ．，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰａｔｅｎｔｓ２０１６２６：１３７７－１３９２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書では、式（Ｉ）の化合物
JPEG
2025041641000001.jpg
50
160
（式中、
Ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、チオアルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
６
、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
６
Ｒ
７
から選択され；
Ｂは、Ｈ、アルキル、及びハロから選択されるか、又は
Ａ及びＢは、それらが結合される炭素原子と合わせて、５又は６員ヘテロアリールを形成し；
Ｘは、ＮＲ
５
又はＯであり；
Ｒ
１
及びＲ
１’
は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか；又は
ｎが０である場合、Ｒ
１
及びＲ
１’
は、それらが結合される原子と合わせて、４～８員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成し；
Ｒ
２
は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、シアノ、及びヒドロキシから選択されるか；又は
Ｒ
１
及びＲ
２
は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成するか；又は
Ｒ
１’
及びＲ
２
は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ
２’
は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、及びシアノから選択されるか；又は
Ｒ
２
及びＲ
２’
は、それらが結合される炭素原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ
３
及びＲ
４
は、独立して、Ｈ又はアルキルであるか；又は
Ｒ
２
及びＲ
３
は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；且つ
Ｒ
５
は、Ｈ又はアルキルであるか；又は
Ｒ
１
及びＲ
５
は、それらが結合される原子と合わせて、６～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成するか；又は
Ｒ
２
及びＲ
５
は、それらが結合される原子と合わせて、５～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ
６
及びＲ
７
は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｙは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され；
且つ
ｎは、０又は１である）
が開示される。
【００１０】
特定の実施形態では、本発明は、有効量の本明細書に記載される化合物のいずれか（例えば、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物）、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、心血管疾患の治療又は予防において対象における使用に好適な医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、医薬品は、本明細書に記載される病態又は疾患を治療するか又は予防する際に使用するためのものであり得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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