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公開番号2025038131
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-18
出願番号2024221293,2022501192
出願日2024-12-18,2020-07-08
発明の名称線維芽細胞活性化タンパク質リガンドを含む化合物およびその使用
出願人3ベーファーマシューティカルズゲーエムベーハー
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07K 7/00 20060101AFI20250311BHJP(有機化学)
要約【課題】環状ペプチドおよびキレーターを含む化合物、ならびにその使用を提供する。
【解決手段】化合物Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-AET))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-OH(3BP-3554)、および化合物Hex-[Cys(tMeBn(DOTA-PP))-Pro-Pro-Thr-Gln-Phe-Cys]-Asp-NH2(3BP-3407)からなる群から選択される化合物である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
以下の式
TIFF
2025038131000098.tif
56
103
の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３５５４）、および以下の式
TIFF
2025038131000099.tif
81
108
の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３４０７）
からなる群から選択される化合物。
続きを表示（約 3,400 文字）【請求項２】
以下の式
TIFF
2025038131000100.tif
56
107
の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３５５４）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式
TIFF
2025038131000101.tif
82
102
の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３４０７）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が診断的に活性な核種または治療的に活性な核種を含み、好ましくは前記診断的に活性な核種が診断的に活性な放射性核種であり、より好ましくは
４３
Ｓｃ、
４４
Ｓｃ、
５１
Ｍｎ、
５２
Ｍｎ、
６４
Ｃｕ、
６７
Ｇａ、
６８
Ｇａ、
８６
Ｙ，
８９
Ｚｒ、
９４ｍ
Ｔｃ、
９９ｍ
Ｔｃ、
１１１
Ｉｎ、
１５２
Ｔｂ、
１５５
Ｔｂ、
２０１
Ｔｌ、
２０３
Ｐｂ、
１８
Ｆ、
７６
Ｂｒ、
７７
Ｂｒ、
１２３
Ｉ、
１２４
Ｉ、
１２５
Ｉ、好ましくは
４３
Ｓｃ、
４４
Ｓｃ、
６４
Ｃｕ、
６７
Ｇａ、
６８
Ｇａ、
８６
Ｙ、
８９
Ｚｒ、
９９ｍ
Ｔｃ、
１１１
Ｉｎ、
１５２
Ｔｂ、
１５５
Ｔｂ、
２０３
Ｐｂ、
１８
Ｆ、
７６
Ｂｒ、
７７
Ｂｒ、
１２３
Ｉ、
１２４
Ｉ、
１２５
Ｉ、最も好ましくは
６４
Ｃｕ、
６８
Ｇａ、
８９
Ｚｒ、
９９ｍ
Ｔｃ、
１１１
Ｉｎ、
１８
Ｆ、
１２３
Ｉ、および
１２４
Ｉからなる群から選択され、前記治療的に活性な核種が治療的に活性な放射性核種であり、より好ましくは
４７
Ｓｃ、
６７
【請求項５】
以下の式
TIFF
2025038131000102.tif
82
103
の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＩｎＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３５９０）、
以下の式
TIFF
2025038131000103.tif
67
101
の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＬｕＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３５９１）、
以下の式
TIFF
2025038131000104.tif
67
101
の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＧａＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３５９２）、
以下の式
TIFF
2025038131000105.tif
67
101
の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＥｕＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３６６１）、
以下の式
TIFF
2025038131000106.tif
62
114
の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＩｎＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３６２３）、
以下の式
TIFF
2025038131000107.tif
62
114
の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＬｕＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３６２４）、
以下の式
TIFF
2025038131000108.tif
62
114
の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＥｕＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３６６２）、
以下の式
TIFF
2025038131000109.tif
66
122
の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＧａＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３９４９）、
以下の式
TIFF
2025038131000110.tif
66
122
の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＣｕＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２９３）、および
以下の式
TIFF
2025038131000111.tif
66
122
の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＺｎＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３４３）
を含む群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
疾患の診断のための方法における使用のため、疾患の処置のための方法における使用のため、対象の特定のための方法であって、前記対象が疾患の処置に応答する可能性が高いか、または応答しない可能性が高く、対象の特定のための前記方法が請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を使用する診断の方法、好ましくは請求項１から５のいずれか一項に記載した疾患の診断のための方法を行うステップを含む方法における使用のため、または対象の群から対象を選択するための方法であって、前記対象が疾患の処置に応答する可能性が高いか、または応答しない可能性が高く、対象の群から対象を選択するための前記方法が請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を使用する診断の方法、好ましくは請求項１から５のいずれか一項に記載した疾患の診断のための方法を行うステップを含む方法における使用のため、または対象の群を疾患の処置に応答する可能性が高い対象と疾患の処置に応答する可能性が高くない対象とに層別化するための方法であって、対象の群を層別化するための前記方法が請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を使用する診断の方法、好ましくは請求項１から５のいずれか一項に記載した疾患の診断のための方法を行うステップを含む方法における使用のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物、好ましくは医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、必要に応じた１つまたは複数の賦形剤、および必要に応じて１つまたは複数のデバイスを含むキットであって、前記デバイスが標識付けデバイス、精製デバイス、取り扱いデバイス、放射線保護デバイス、分析デバイス、または投与デバイスを含む群から選択される、キット。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物；線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の阻害剤；それぞれ、化合物と阻害剤とを含む組成物；それぞれ、疾患の診断のための方法における使用のための、化合物、阻害剤および組成物；それぞれ、疾患の処置のための方法における使用のための、化合物、阻害剤および組成物；それぞれ、「診断治療（ｔｈｅｒａ（ｇ）ｎｏｓｉｓ）」または「診断治療学（ｔｈｅｒａ（ｇ）ｎｏｓｔｉｃｓ）」とも称される、疾患の診断および処置の方法における使用のための、化合物、阻害剤および組成物；それぞれ、ＦＡＰ発現組織にエフェクターを送達するための方法における使用のための、化合物、阻害剤および組成物；それぞれ、化合物、阻害剤および組成物を使用する疾患の診断のための方法；それぞれ、化合物、阻害剤および組成物を使用する疾患の処置のための方法；それぞれ、化合物、阻害剤および組成物を使用する、「診断治療（ｔｈｅｒａ（ｇ）ｎｏｓｉｓ）」または「診断治療学（ｔｈｅｒａ（ｇ）ｎｏｓｔｉｃｓ）」とも称される、疾患の診断および処置のための方法；それぞれ、化合物、阻害剤および組成物を使用するＦＡＰ発現組織へのエフェクターの送達のための方法に関する。
続きを表示（約 3,200 文字）【背景技術】
【０００２】
治療選択肢の利用可能性の増加にもかかわらず、がんは、依然として世界の死因の第２位である。治療戦略は、治療的がん細胞薬剤の接近を制限する絶えず存在する周囲の腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を無視して、主に、悪性のがん細胞自体の標的化に焦点を合わせている（Ｖａｌｋｅｎｂｕｒｇら、ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１８，１５：３６６）。ＴＭＥは、腫瘍塊の一部であり、がん細胞の異種集団だけでなく、様々な常在および浸潤宿主細胞、分泌因子、細胞外基質タンパク質からもなる（Ｑｕａｉｌら、ＮａｔＭｅｄ，２０１３，１９：１４２３）。ＴＭＥ中に見出される優勢な細胞型は、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）である（Ｋａｌｌｕｒｉ，ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ，２０１６，１６：５８２）。例えば、線維芽細胞、間葉系幹細胞、平滑筋細胞、上皮起源の細胞、または内皮細胞などの、多くの異なる細胞型が、ＣＡＦのための供給源および起源として記載されてきた（Ｍａｄａｒら、ＴｒｅｎｄｓＭｏｌＭｅｄ，２０１３，１９：４４７）。ＣＡＦは、間葉のような特徴を示し、固形腫瘍塊内で優勢な細胞型であることが多い。ＣＡＦは、腫瘍進行および恒常性におけるプレーヤーとして関心が高まっている（Ｇａｓｃａｒｄら、ＧｅｎｅｓＤｅｖ，２０１６，３０：１００２；ＬｅＢｌｅｕら、ＤｉｓＭｏｄｅｌＭｅｃｈ，２０１８，１１）。
【０００３】
近年では、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）は、ＣＡＦのマーカーとしての評判は悪化してきている（Ｓｈｉｇａら、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），２０１５，７：２４４３；Ｐｕｒｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１８，３７：４３４３；Ｊａｃｏｂら、ＣｕｒｒＭｏｌＭｅｄ，２０１２，１２：１２２０）。腫瘍内のＣＡＦおよび間質の遍在のため、ＦＡＰは、放射性医薬品診断のための好適なマーカーとして、および放射性医薬品療法のための好適な標的として発見された（Ｓｉｖｅｋｅ，ＪＮｕｃｌＭｅｄ，２０１８，５９：１４１２）。
【０００４】
線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ）は、ＩＩ型膜貫通セリンプロテアーゼおよびＳ９プロリルオリゴペプチダーゼファミリーのメンバーである（Ｐａｒｋら、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，１９９９，２７４：３６５０５）。最も近いファミリーメンバーＤＰＰ４は、ＦＡＰとの５３％の相同性を有する。他のＤＰＰ酵素（ＤＰＰ４、ＤＰＰ７、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９）と同様、ＦＡＰはポストプロリンエキソペプチダーゼ活性を有する。さらに、ＦＡＰは、プロリルオリゴペプチダーゼ／エンドペプチダーゼ（ＰＯＰ／ＰＲＥＰ）と同様、エンドペプチダーゼ活性を有する。ＦＡＰ遺伝子は、様々な種間で高度に保存さ
れている。ヒトＦＡＰの細胞外ドメインは、マウスおよびラットＦＡＰとの９０％のアミノ酸配列同一性を有する。マウスＦＡＰは、ラットＦＡＰとの９７％の配列同一性を有する。
【０００５】
構造的には、ＦＡＰは、短いＮ末端細胞質尾部（６アミノ酸）、単一の膜貫通ドメイン（２０アミノ酸）、および７３４アミノ酸の細胞外ドメインから構成される７６０アミノ酸の膜貫通タンパク質である（Ａｅｒｔｇｅｅｒｔｓら、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００５，２８０：１９４４１）。この細胞外ドメインは、８刃のβプロペラドメインおよびα／βヒドロラーゼドメインからなる。触媒三残基は、Ｓｅｒ６２４、Ａｓｐ７０２、およびＨｉｓ７３４から構成され、βプロペラドメインとヒドロラーゼドメインとの境界面に位置する。活性部位は、βプロペラドメインの中心孔を介して、またはβプロペラドメインとヒドロラーゼドメインとの間の狭い空洞を介して接近可能である。ＦＡＰ単量体では活性ではないが、活性なホモ二量体ならびにＤＰＰ４とのヘテロ二量体を形成する（Ｇｈｅｒｓｉら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，６６：４６５２）。可溶性ホモ二量体ＦＡＰも記載されている（Ｋｅａｎｅら、ＦＥＢＳＯｐｅｎＢｉｏ，２０１３，４：４３；Ｌｅｅら、Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０７：１３９７）。
【０００６】
ＦＡＰは、二重の酵素活性を有する（Ｈａｍｓｏｎら、ＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓＣｌｉｎＡｐｐｌ，２０１４，８：４５４）。そのジペプチジルペプチダーゼ活性は、プロリン残基後のＮ末端の２つのアミノ酸を切断する。そのジペプチジルペプチダーゼ活性によって迅速に切断されるＦＡＰ基質は、神経ペプチドＹ、ペプチドＹＹ、サブスタンスＰ、およびＢ型ナトリウム利尿ペプチドである。コラーゲンＩおよびＩＩＩ、ＦＧＦ２１およびα２－抗プラスミンは、ＦＡＰのエンドペプチダーゼ活性によって切断されることが示された。ＦＡＰは天然コラーゲンを切断することができないが、マトリックスメタロプロテイナーゼなどの他のプロテアーゼによる予備消化は、ＦＡＰによるさらなるコラーゲン切断を容易にする。コラーゲンのプロセシングは、がん細胞の遊走能力に影響し得る。細胞外基質のリモデリングによるがん細胞の浸潤性の増大の他に、増殖および血管新生の増加を含む、いくつかの他のＦＡＰ媒介性腫瘍促進役割が提唱された。さらに、ＦＡＰの間質発現は、様々ながんにおいて免疫監視からの逃避と関連しており、抗腫瘍免疫における役割を示唆する（Ｐｕｒｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１８，３７：４３４３）。
【０００７】
ＦＡＰは、正常な発生の間に一過的に発現されるが、健康な成体組織中では稀に発現されるに過ぎない。トランスジェニックマウスにおいて、ＦＡＰが脂肪組織、骨格筋、皮膚、骨および膵臓によって発現されることが示された（Ｐｕｒｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１８，３７：４３４３；Ｒｏｂｅｒｔｓら、ＪＥｘｐＭｅｄ，２０１３，２１０：１１３７）。しかしながら、ＦＡＰノックアウトマウスは、健康な表現型を有し、正常条件下での重複した役割を示唆する（Ｎｉｅｄｅｒｍｅｙｅｒら、ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０００，２０：１０８９）。創傷治癒、線維症、関節炎、アテローム性動脈硬化症およびがんを含む、活発な組織リモデリングの部位において、ＦＡＰは間質細胞中で高度に上方調節されるようになる（Ｐｕｒｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１８，３７：４３４３）。
【０００８】
上皮癌の９０％の腫瘍間質中でのＦＡＰ発現が、モノクローナル抗体Ｆ１９の使用の下で１９９０年に初めて報告された（Ｇａｒｉｎ－Ｃｈｅｓａら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１９９０，８７：７２３５；Ｒｅｔｔｉｇら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９９３，５３：３３２７）。ＦＡＰを発現する間質細胞は、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）およびがん関連周皮細胞としてさらに特徴付けられた（Ｃｒｅｍａｓｃｏら、ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓ，２０１８，６：１４７２）。悪性上皮細胞上でのＦＡＰ発現も報告されたが、その有意性はまだ定まっていない（Ｐｕｒｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１８，３７：４３４３）。Ｂｕｓｅｋら（Ｂｕｓｅｋら、Ｆｒｏｎ
ｔＢｉｏｓｃｉ（ＬａｎｄｍａｒｋＥｄ），２０１８，２３：１９３３）から取られた、以下の表１は、腫瘍型および細胞発現を示す様々な悪性腫瘍中でのＦＡＰの発現をまとめたものである。
【０００９】
TIFF
2025038131000001.tif
182
158
【００１０】
TIFF
2025038131000002.tif
100
155
（【００１１】以降は省略されています）

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