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公開番号2025038083
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-18
出願番号2024218562,2022153137
出願日2024-12-13,2018-05-29
発明の名称癌関連免疫抑制阻害剤
出願人エクセリクシス, インク.,アンスティチュートナショナルデラサンテエデラレシェルシュメディカル(アンセルム),セントレ・ナショナル・デ・ラ・レシェルシェ・サイエンティフィーク,ユニヴェルシテ・パリ・シテ,UNIVERSITE PARIS CITE
代理人個人,個人
主分類C07K 16/30 20060101AFI20250311BHJP(有機化学)
要約【課題】癌患者に生じうる免疫抑制を低減させる又はブロックする為の新規手段を提供する。
【解決手段】癌関連免疫抑制の処置における免疫抑制阻害剤としての使用の為の、糖鎖改変されたFcフラグメントを有する化合物を提供する。本発明はさらに、この糖鎖改変されたFcフラグメントを有する化合物を少なくとも含む医薬組成物を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
癌関連免疫抑制の処置における免疫抑制阻害剤としての使用の為の、糖鎖改変されたＦｃフラグメントを有する化合物。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
ハイポフコシル化Ｆｃフラグメント担持化合物からなる、請求項１に記載の、糖鎖改変されたＦｃフラグメントを有する化合物。
【請求項３】
配列番号７０の２つのアミノ酸鎖を有する、請求項１又は２に記載の、糖鎖改変されたＦｃフラグメントを有する化合物。
【請求項４】
糖鎖改変抗体である、請求項１～３のいずれか１項に記載の、糖鎖改変されたＦｃフラグメントを有する化合物。
【請求項５】
前記糖鎖改変抗体が、腫瘍抗原に対して向けられたものである、請求項４に記載の、糖鎖改変されたＦｃフラグメントを有する化合物。
【請求項６】
前記腫瘍抗原が、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、及びＡＭＨＲＩＩからなる群から選択される、請求項５に記載の、糖鎖改変されたＦｃフラグメントを有する化合物。
【請求項７】
前記糖鎖改変抗体が、
（ｉ）下記を含む、糖鎖改変された３Ｃ２３Ｋ抗ＡＭＨＲＩＩ抗体：
ａ）配列番号２を含む軽鎖及び配列番号４を含む重鎖（リーダーを有さない３Ｃ２３ＶＬ配列及びＶＨ配列）；
ｂ）配列番号６を含む軽鎖及び配列番号８を含む重鎖（リーダーを有さない３Ｃ２３ＫＶＬ配列及びＶＨ配列）；
ｃ）配列番号１０を含む軽鎖及び配列番号１２を含む重鎖（リーダーを有さない３Ｃ２３軽鎖及び重鎖）；
ｄ）配列番号１４を含む軽鎖及び配列番号１６を含む重鎖（リーダーを有さない３Ｃ２３Ｋ軽鎖及び重鎖）、
（ｉｉ）ｉ）配列番号６３の重鎖可変領域と（ｉｉ）配列番号６４の軽鎖可変領域とを含む抗ＨＥＲ３９Ｆ７Ｆ１１糖鎖改変抗体、
（ｉｉｉ）（ｉ）配列番号６５の重鎖可変領域と（ｉｉ）配列番号６６の軽鎖可変領域とを含む抗ＨＥＲ３Ｈ４Ｂ１２１糖鎖改変抗体、並びに、
（ｉｖ）（ｉ）配列番号６７の重鎖可変領域と（ｉｉ）配列番号６８の軽鎖可変領域とを含む抗ＨＥＲ４ＨＥ４Ｂ３３糖鎖改変抗体、
からなる群から選択される、請求項４～６のいずれか１項に記載の、糖鎖改変されたＦｃフラグメントを有する化合物。
【請求項８】
前記癌処置が、個体に、抑制性免疫チェックポイントタンパク質阻害剤をさらに投与することを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の、糖鎖改変されたＦｃフラグメントを有する化合物。
【請求項９】
前記抑制性免疫チェックポイントタンパク質阻害剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７－Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３及びＶＩＳＴＡの阻害剤からなる群から選択される、請求項８に記載の、糖鎖改変されたＦｃフラグメントを有する化合物。
【請求項１０】
前記阻害剤が、前記抑制性免疫チェックポイントタンパク質に対して向けられた抗体、又はその抗原結合性フラグメントからなる、請求項９に記載の、糖鎖改変されたＦｃフラグメントを有する化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌疾患の間に生じうる免疫抑制状態の処置に関する。
続きを表示（約 1,900 文字）【背景技術】
【０００２】
癌の免疫回避は、有効な抗癌治療戦略を設計する際の主要な障害である。癌が破壊性の免疫機構をどのようにすり抜けるかの仕組みの理解にはかなりの進展が見られたが、腫瘍が回避するのを阻止する手段は追いついていない。
【０００３】
患者の長期生存は、癌処置における成功の「最良基準（gold standard）」と考えられているが、患者の視点からすれば、無病生存が究極の目標である。長期生存及び無病生存は、有効な抗腫瘍応答を引き起こす患者個体の免疫系の増強に概ね依存するという考え方が益々強くなっている。自己免疫症状を誘発するポイントまでさえの、治療に対する強い免疫応答の証拠は、癌患者における長期生存の好ましい指標であり得る（Burkholder等，2014年，Biochimica et Biophysica Acta，Vol．1845：182-201）。
【０００４】
様々な薬剤がその抗腫瘍効果についてスクリーニングされ且つその選択された薬剤は癌患者の処置用として承認されているが、化学療法、放射線療法、及び手術が標準的な癌治療戦略の主流として存続している（Vinay等，2015年，Seminars in cancer biology，Vol．35：5185-5198）。これらの療法の欠点は、一過性の免疫抑制を引き起こす為のその能力であり、それは感染症のリスクを増加させ、且つ癌の更なる発症を阻止する為の免疫系の能力をまた低下させるおそれのあることである。
【０００５】
適応された全体的な癌処置戦略を特定することは、免疫増強療法(immune-boosting therapies)が標準的な抗癌療法を増強しうる程度を決定することを包含する。全てではないにしても、ほとんどの全体的な癌処置戦略は、使用される抗腫瘍処置の種類に関係なく、抗腫瘍免疫を高める関連手段を含むべきであることが、当技術分野において強く示唆されている。
【０００６】
免疫療法は、化学療法又は放射線療法とは異なる機構を通じて作用し、そして毒性スペクトルが完全に異なる非交差耐性処置を表すので、免疫療法は癌を処置する可能性を秘めている。Ｔ細胞及びＢ細胞のいずれも、それぞれの各受容体の遺伝的組み換えを通じて、多種多様な潜在的腫瘍抗原を認識する能力を有することができ、そしてより重要なことには、Ｔ細胞及びＢ細胞のいずれも、正常細胞と形質転換された細胞との間のわずかな抗原的差異を区別することができ、毒性を最低限に抑えながら特異性を提供する。
【０００７】
癌に対する免疫応答の重要性は、数十年にわたり知られてきていた。しかしながら、免疫腫瘍学における最近の進歩は、免疫系と癌との相互作用の理解を大幅に改善させた。免疫編集は、免疫系が腫瘍の進行を変化させることができるプロセスを云う。免疫編集は、腫瘍の量及び質の両方を調節する。癌を免疫編集するプロセスは、３つの異なる段階：すなわち除去、平衡、及び逃避段階、のそれぞれを有する。逃避段階は、腫瘍レベルにおいて、又は腫瘍微環境のレベルにおいて生じうる。微小環境レベルにおいては、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ：regulatory T cells）及び骨髄由来のサプレッサー細胞（ＭＤＳＣ：myeloid derived suppressor cells）の導入、又は免疫浸潤におけるプログラム死１（ＰＤ－１：programmed death-1）／プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１：programmed death-ligand 1）の発現が、免疫抑制的な腫瘍微環境をもたらしうる。
【０００８】
腫瘍に関連付けられたマクロファージ（ＴＡＭ：Tumor-associated macrophages）、腫瘍関連の線維芽細胞、Ｔｒｅｇ、及びサプレッサー細胞により産生される可溶性因子のいずれも、癌誘発性の免疫抑制に寄与する。ＴＡＭは、免疫抑制、血管新生、及び直接的な腫瘍増殖因子の分泌を含む、複数の腫瘍促進プロセスを駆動しうる。
【０００９】
従って、免疫系は、癌を制御及び根絶する際に重要な役割を果たす。それにもかかわらず、悪性腫瘍の状況では、有効な抗腫瘍免疫を阻止する免疫抑制の多重機構が存在しうる。
【００１０】
幾つかのネガティブな免疫調節因子（チェックポイント）に対して向けられた抗体療法は、今日かなりの成功を示しており、様々な悪性腫瘍を有する患者の為の処置の主要な要素になる可能性がある。
（【００１１】以降は省略されています）

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