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公開番号2025038079
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-18
出願番号2024218402,2022183022
出願日2024-12-13,2017-10-19
発明の名称抗CHIKV抗体およびその使用
出願人サノフイ,SANOFI
代理人個人,個人
主分類C07K 16/10 20060101AFI20250311BHJP(有機化学)
要約【課題】チクングニアウイルス(CHIKV)に対する予防的および治療的使用のために適当なCHIKVを中和する抗体を提供する。また、前記抗体を含む医薬組成物およびCHIKV疾患の防止および処置のための抗体の使用も提供する。
【解決手段】CHIKVに結合し、3つの重鎖相補性決定領域(CDRH)および3つの軽鎖相補性決定領域(CDRL)を含む単離されたモノクローナル抗体であって:前記CDRHおよび前記CDRLは、特定のアミノ酸配列を有する前記モノクローナル抗体が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＣＨＩＫＶに結合し、３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲＨ）および３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲＬ）を含む単離されたモノクローナル抗体であって：
ｉ．前記ＣＤＲＨは、配列番号５、６および７のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬは、配列番号８、ＧＮＴおよび配列番号１０のアミノ酸配列を有するか、または
ｉｉ．前記ＣＤＲＨは、配列番号１１、１２および１３のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬは、配列番号１４、ＧＴＳおよび配列番号１６のアミノ酸配列を有するか、または
ｉｉｉ．前記ＣＤＲＨおよびＣＤＲＬＨは、ｉ．またはｉｉ．の配列と１つまたは２つのアミノ酸置換により異なるアミノ酸配列を有し；
前記抗体は：
ｉｖ．位置４３４におけるアラニン、または
ｖ．それぞれ位置３０７、３８０および４３４におけるアラニン、または
ｖｉ．それぞれ位置２５０におけるグルタミンおよび位置４２８におけるロイシン、または
ｖｉｉ．それぞれ位置４２８におけるロイシンおよび位置４３４におけるセリン、または
ｖｉｉｉ．それぞれ位置２５２におけるチロシン、位置２５４におけるトレオニンおよび位置２５６におけるグルタミン酸、
からなる群から選択される少なくとも１つの残基を含むＦｃ領域をさらに含み、
ここで、前記アミノ酸の位置はＥＵインデックスにより与えられる前記モノクローナル抗体。
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
以下の：
ｉ．ＣＨＩＫＶｐＥ２－Ｅ１標的に約１０ｎＭ未満の結合解離平衡定数（Ｋ
Ｄ
）で結合する；
ｉｉ．ヒトのＦｃＲｎに約２００ｎＭ未満のＫ
Ｄ
で結合する；
ｉｉｉ．ヒトのＦｃγＲＩＩＩに約６００ｎＭ未満のＫ
Ｄ
で結合する
性質の１つまたはそれ以上を有する、請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項３】
それぞれ配列番号５、６および７のアミノ酸配列、またはこれらの配列と１つもしくは２つのアミノ酸置換により異なるアミノ酸配列を有する３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲＨ）を含み、ならびにそれぞれ配列番号８、ＧＮＴおよび配列番号１０のアミノ酸配列、またはこれらの配列と１つもしくは２つのアミノ酸置換により異なるアミノ酸配列を有する３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲＬ）を含む、請求項１または請求項２に記載のモノクローナル抗体。
【請求項４】
それぞれ配列番号１１、１２および１３のアミノ酸配列、またはこれらの配列と１つもしくは２つのアミノ酸置換により異なるアミノ酸配列を有する３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲＨ）を含み、ならびにそれぞれ配列番号１４、ＧＴＳおよび配列番号１６のアミノ酸配列、またはこれらの配列と１つもしくは２つのアミノ酸置換により異なるアミノ酸配列を有する３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲＬ）を含む、請求項１または請求項２に記載のモノクローナル抗体。
【請求項５】
－配列番号５の配列からなるＣＤＲＨ１；
－配列番号６の配列からなるＣＤＲＨ２；
－配列番号７の配列からなるＣＤＲＨ３；
－配列番号８の配列からなるＣＤＲＬ１；
－配列ＧＮＴからなるＣＤＲＬ２；
－配列番号１０の配列からなるＣＤＲＬ３
を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体。
【請求項６】
－配列番号１１の配列からなるＣＤＲＨ１；
－配列番号１２の配列からなるＣＤＲＨ２；
－配列番号１３の配列からなるＣＤＲＨ３；
－配列番号１４の配列からなるＣＤＲＬ１；
－ＧＴＳからなるＣＤＲＬ２；
－配列番号１６の配列からなるＣＤＲＬ３
を含む、請求項１、２および４のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体。
【請求項７】
前記Ｆｃ領域が：
ｉ．位置４２８におけるロイシンおよび位置４３４におけるセリン、または
ｉｉ．それぞれ位置２５２におけるチロシン、位置２５４におけるトレオニンおよび位置２５６におけるグルタミン酸、
からなる群から選択される残基を含み、
ここで、前記アミノ酸の位置はＥＵインデックスにより与えられる、請求項１～６のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体。
【請求項８】
前記Ｆｃ領域は、位置４２８におけるロイシンおよび位置４３４におけるセリンを含み、前記アミノ酸の位置はＥＵインデックスにより与えられる、請求項１～７のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体。
【請求項９】
前記Ｆｃ領域は、配列番号５９、６０、６１、６２および６３と少なくとも８０％の同一性を有する配列を含むかまたはそれらからなる、請求項１～６のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体。
【請求項１０】
重鎖の可変領域は、配列番号１と少なくとも８０％の同一性を有する配列を含むかまたはそれらからなる、請求項１から３、５、７～９のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、チクングニアウイルス（ＣＨＩＫＶ）に特異的に結合して中和する抗体および抗体の抗原結合フラグメントに関し、それは、操作されてＣＨＩＫＶ疾患の防止および処置のための予防的および治療的解決をもたらす。本発明はＣＨＩＫＶを中和する抗体を含む医薬組成物およびＣＨＩＫＶ疾患の防止および処置のための抗体の使用にも関する。
続きを表示（約 2,800 文字）【背景技術】
【０００２】
ＣＨＩＫＶは、再興性の、蚊によって運ばれる病原体である。ＣＨＩＫＶは、アフリカ、インドおよび東南アジアにおける地方病であるが、これらの領域を越えても、高い攻撃率で予測不能の急激な大発生を起こして、幾百万もの人々に感染する（非特許文献１）。ＣＨＩＫＶのエンベロープ糖タンパク質１（Ｅ１）における突然変異が、ネッタイシマカに加えてヒトスジシマカによるウイルスの伝播を可能にして、２００５年にはレユニオン、インドおよびインドネシアに広がって深刻な流行を生じ、それに続いてイタリア、フランスおよび中国において旅行者で始まった急激な発生を生じた（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。ヒトスジシマカの広がった地理的範囲に基づいて、該ウイルスは新しい領域に広がると予想され、ヨーロッパおよび南北アメリカは今やＣＨＩＫＶの急激な発生のリスク下にある。
【０００３】
ＣＨＩＫＶは、トガウイルス科のアルファウイルス属のエンベロープ付きのプラス鎖ＲＮＡウイルスである。それは、セムリキ森林ウイルス複合体のメンバーであり、ロスリバーウイルスおよびオニョンニョンウイルス（ＯＮＮＶ）と密接に関係しており；それは節足動物、すなわち蚊により伝播されるので、アルボウイルス（節足動物によって運ばれるウイルス）と称することもできる。
【０００４】
ＣＨＩＫＶは、受容体に媒介される内部移行、および初期のエンドソーム中における低ｐＨに引き起こされるタイプＩＩの膜融合事象により細胞に進入する。ＣＨＩＫＶ疾患は、急性、急性後および慢性の多発性関節炎／多発性関節痛期により特徴づけられ、後者は、通常対称性であり、しばしば無能力をもたらし、数か月または数年継続し得る。発熱、発疹、筋肉痛．および／または疲労のような他の症状も、急性期中に存在する。最近の流行は、共存症を有する非常に若い患者および高齢の患者に限定されるようであるＣＨＩＫＶ疾患の非定型および重症の臨床的形態および一部は死とも関連していた。
【０００５】
現在、ＣＨＩＫＶ疾患のための特定の予防的または治療的処置はない。ＣＨＩＫＶは、通常、ベッドで休養、輸液、および発熱および疼痛の症状を緩和するために簡単な鎮痛剤および／または非ステロイド抗炎症性薬剤（ＮＳＡＩＤ）のような医薬で症状に処置されている。ＣＨＩＫＶに対するワクチン候補が最初に４５年前に提案されたが、これまでに試験された多くのワクチン候補は、保護抗体を誘発すること、または有意の安全性の結果を示すことに成功しなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
ＰｏｗｅｒｓＡＭ，ＬｏｇｕｅＣＨ，２００７，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．８８：２３６３－２３７７
ＴｓｅｔｓａｒｋｉｎＫＡら２００７，ＰＬｏＳＰａｔｈｏｇ．３：ｅ２０１；
ＳｃｈｕｆｆｅｎｅｃｋｅｒＩら２００６，ＰＬｏＳＭｅｄ．３：ｅ２６３；
ＷｕＤ，ＺｈａｎｇＹら２０１３，Ｖｉｒｏｌ．Ｊ．１０：１７４；
ＲｅｚｚａＧら２００７，Ｌａｎｃｅｔ３７０：１８４０－１８４６；
ＢｕｒｔＦＪ２０１２，Ｌａｎｃｅｔ３７９：６６２－６７１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＣＨＩＫＶを標的とする特異的モノクローナル抗体の使用を含む、ＣＨＩＫＶに対する向上した治療効力を示す処置に対する必要性が未だ存在する。予防的および治療的使用のために適当なＣＨＩＫＶを中和する抗体の必要性が当技術分野に存在する。特に、そのような抗体は、異なる株のＣＨＩＫウイルスを高い標的結合親和性を以て適切に中和して、適当な薬物動態学的パラメーターを示し、投与されると適当な半減期を示し、大規模における効率的な製造を可能にしながら、エフェクター機能と関連するＦｃγＲＩＩＩａに対するそれらの結合を保持する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明で開示したように、本出願の発明者らは、特異的なＣＨＩＫＶ中和抗体を選択および操作し、それらの曝露と関連する薬物動態を改善し、エフェクター機能に関連するＦｃγＲＩＩＩａに対するそれらの結合を維持して、それらを、ＣＨＩＫＶ疾患を防止および処置するための治療学の開発と適合性にして、ＣＨＩＫＶに対する効果的な療法のための技術分野における必要性に対処することができた。
【０００９】
本発明の抗体は、異なるＣＨＩＫＶ株に対する高い結合親和性（ナノモル濃度の範囲内）を有する。それ故、それらは、異なるＣＨＩＫＶ株に対して、広い、非常に強力な中和活性を示す。さらに、本発明の抗体は、ヒトＦｃＲｎ受容体に対する改善された結合を有し、同時にＦｃγＲＩＩＩａへの結合を保持してそれらを増大した半減期と適合性にして、同時にエフェクター機能と関連するＦｃγＲＩＩＩａに対するそれらの結合を維持する。
【００１０】
第１の態様において、本発明は、ＣＨＩＫＶに結合し、３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲＨ）および３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲＬ）を含む単離されたモノクローナル抗体であって：
ｉ．前記ＣＤＲＨは配列番号５、６および７のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬは配列番号８、ＧＮＴおよび配列番号１０のアミノ酸配列を有するか、または
ｉｉ．前記ＣＤＲＨは、配列番号１１、１２および１３のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲＬは配列番号１４、ＧＴＳおよび配列番号１６のアミノ酸配列を有するか、または
ｉｉｉ．前記ＣＤＲＨおよびＣＤＲＬＨは、１つもしくは２つのアミノ酸置換によりｉ．もしくはｉｉ．の配列と異なるアミノ酸配列を有し；
および前記抗体は：
ｉｖ．位置４３４におけるアラニン、または
ｖ．それぞれ位置３０７、３８０および４３４におけるアラニン、または
ｖｉ．それぞれ位置２５０におけるグルタミンおよび位置４２８におけるロイシン、または
ｖｉｉ．それぞれ位置４２８におけるロイシンおよび位置４３４におけるセリン、または
ｖｉｉｉ．それぞれ位置２５２におけるチロシン、位置２５４におけるトレオニンおよび位置２５６におけるグルタミン酸、
からなる群から選択される少なくとも１つの残基を含むＦｃ領域をさらに含み；
ここで、前記アミノ酸の位置は、ＥＵインデックスにより与えられるモノクローナル抗体に関する。
（【００１１】以降は省略されています）

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