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公開番号2025038127
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-18
出願番号2024221236,2023005561
出願日2024-12-18,2013-08-20
発明の名称IL-4Rアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法
出願人サノフィ・バイオテクノロジー,リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド,REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.
代理人個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250311BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】喘息及び関連状態の処置及び/又は予防の方法を提供する。
【解決手段】被験体に治療有効量の、インターロイキン-4受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする被験体において1つまたはそれ以上の喘息増悪の発生率を減少させるための方法が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
被験体に治療有効量の、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする被験体において１つまたはそれ以上の喘息増悪の発生率を減少させるための方法。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
喘息増悪が：
（ａ）連続した２日間、朝の最大呼気流量（ＰＥＦ）におけるベースラインからの３０％又はそれ以上の減少；
（ｂ）連続した２日間、２４時間で（ベースラインと比較して）アルブテロール又はレブアルブテロールの６回又はそれ以上のさらなる発作治療薬パフ；及び
（ｃ）（ｉ）全身（経口及び／又は非経口）ステロイド処置、又は
（ｉｉ）中断前に受けていた最後の用量の少なくとも４倍への吸入コルチコステロイドの増加、又は
（ｉｉｉ）入院
を必要とする喘息の悪化
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
医薬組成物が、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを７５ｍｇ～６００ｍｇ含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
医薬組成物が、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを３００ｍｇ含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号２／１０、１８／２０、２２／２４、２６／３４、４２／４４、４６／４８、５０／５８、６６／６８、７０／７２、７４／８２、９０／９２、９４／９６、９８／１０６、１１４／１１６、１１８／１２０、１２２／１３０、１３８／１４０、１４２／１４４、１４６／１５４、１６２／１６４、１６６／１６８、１７０／１７８、１８６／１８８、１９０／１９２、１９４／２０２、２１０／２１２、２１４／２１６、２１８／２２６、２３４／２３６、２３８／２４０、２４２／２５０、２５８／２６０、及び２６２／２６４からなる群より選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対からの重鎖及び軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号１６２／１６４を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ配列を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントが、それぞれ配列番号１４８、１５０、１５２を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、並びにそれぞれ配列番号１５６、１５８及び１６０を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、及び配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
医薬組成物が、被験体に、全身、皮下、静脈内、又は鼻腔内に投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国仮出願第６１／６９１，６２５号（２０１２年８月２１日出願）；米国仮出願第６１／７５８，０９７号、２０１３年１月２９日出願；米国仮出願第６１／７６１，２７９号、２０１３年２月６日出願；米国仮出願第６１／７８３，７９６号、２０１３年３月１４日出願；米国仮出願第６１／８０５，７９７号、２０１３年３月２７日出願；及び仏国出願第１３５６９９４号、２０１３年７月１６日出願の優先権の利益を主張する。上述の出願の各々の内容は、それら全体で本明細書に参照により加入される。
続きを表示（約 3,300 文字）【０００２】
発明の分野
本発明は、喘息及び関連状態の処置及び／又は予防に関する。より詳細には、本発明は、それを必要とする患者において喘息を処置又は予防するためのインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
喘息は、気道反応亢進、急性及び慢性の気管支収縮、気道浮腫、並びに粘液栓を特徴とする気道の慢性炎症性疾患である。喘息の炎症成分は、マスト細胞、好酸球、Ｔリンパ球、好中球、及び上皮細胞、及びそれらの生物学的産物を含む多くの細胞型を含むと考えられる。喘息患者は、最も頻繁に喘鳴、息切れ、咳、及び胸部絞扼感を示す。大部分の患者にとって、コントローラー（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）治療及び気管支拡張薬治療の処方計画が適切な長期管理をもたらす。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）は、喘息症状の管理において「代表的な存在（ｇｏｌｄｓｔａｎｄａｒｄ）」とみなされており、そして吸入ベータ２－アゴニストは現在利用可能な最も有効な気管支拡張薬である。研究は、ＩＣＳと吸入長時間作用性ベータ２－アゴニスト（ＬＡＢＡ）との組み合わせ治療が高用量のＩＣＳ単独よりも良好な喘息管理をもたらすということを示した。その結果、組み合わせ治療は、低用量のＩＣＳ単独で管理されない被験体に推奨される処置となっている。
【０００４】
それにもかかわらず、喘息を有する集団の５％～１０％が、抗炎症薬と気管支拡張薬との組み合わせを用いた最大推奨処置にかかわらず症候性疾患を有すると見積もられる。さらに、この重度喘息の集団は、入院、救急サービスの使用、及び緊急の来診による総医療経費の５０％までを占める。これらの患者の多くは多数の細胞性及び分子機構に起因してＩＣＳに対して不十分な応答性であるので、この重度喘息集団における新しい治療に対する満たされていない必要性がある。さらに、骨代謝、副腎機能、及び児童の成長に対する全身性及び吸入コルチコステロイドの長期有害作用は、最小量のコルチコステロイド利用の試みに至る。喘息患者の大部分は現在の処置で適度によく管理されるが、重度コルチコステロイド抵抗性喘息を有する患者は、疾患を適切に管理し得る少数の治療的処置選択肢しか有していない。治療への不応答又は治療の順守の欠如の結果は、喘息管理の喪失、そして最終的には喘息増悪である。
【０００５】
重度喘息を有する一部の患者における薬物療法に対する不十分な応答の理由の一つは、疾患の異質性であるかもしれない。同様の根底にある病理学的特徴を有する患者において標的療法はより成功する可能性が高いので、これらの独特な表現型の理解への興味が高まりつつある。近年の喘息における治療アプローチは、Ｔヘルパー細胞－２応答を管理するしようとすることに焦点を合わせてきた。インターロイキン－４（ＩＬ－４）及びインターロイキン－１３（ＩＬ－１３）の上方調節は、喘息疾患進行の重要な炎症性成分として
示されてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、喘息の処置及び／又は予防のための新規な標的療法の必要性が当該分野において存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明の一局面によれば、それを必要とする被験体において喘息増悪の発生率を減少させるための方法が提供される。関連する局面において、それを必要とする被験体において１つ又はそれ以上の喘息関連パラメーターを改善する方法が提供される。本発明のさらに別の局面において、それを必要とする被験体において喘息、例えば中程度から重度の好酸球性喘息を処置するための方法が提供される。
【０００８】
本発明において特徴とされる方法は、治療有効量の、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。特定の実施態様によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントである。本発明の方法の状況において使用され得る例となる抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、実施例１を含めて本明細書の他所に記載される。例えば、一実施態様において、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり、かつそれぞれ配列番号１６２及び１６４の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）からの重鎖及び軽鎖（相補性決定領域）ＣＤＲ配列を含む。
【０００９】
一実施態様において、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを投与することにより、それを必要とする被験体において１つ又はそれ以上の喘息増悪の発生率を減少させるための方法が提供される。喘息増悪は以下の１つ又はそれ以上であり得る：（ａ）連続した２日間、朝の最大呼気流量（ＰＥＦ）におけるベースラインからの３０％又はそれ以上の減少；（ｂ）連続した２日間、２４時間で（ベースラインと比較して）アルブテロール又はレブアルブテロールの６回又はそれ以上のさらなる発作治療薬パフ（ｒｅｌｉｅｖｅｒｐｕｆｆｓ）；及び（ｃ）（ｉ）全身（経口及び／又は非経口）ステロイド処置、もしくは（ｉｉ）中断前に受けていた最後の用量の少なくとも４倍への吸入コルチコステロイドの増加、又は入院を必要とする喘息の悪化。
【００１０】
様々な実施態様において、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを改善するための方法は、それを必要とする被験体に治療有効量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含み、ここで喘息関連パラメーターの改善は、以下のうちの１つとして定義される：ＦＥＶ１のベースラインからの増加；ＡＭＰＥＦのベースラインからの増加；ＰＭＰＥＦのベースラインからの増加；アルブテロール／レブアルブテロールの使用のベースラインからの減少；夜間覚醒のベースラインからの減少；及び／又はＳＮＯＴ－２２スコアのベースラインからの減少。喘息関連パラメーターの例としては：（ａ）１秒間努力呼気容量（ｆｏｒｃｅｄｅｘｐｉｒａｔｏｒｙｖｏｌｕｍｅｉｎ１ｓｅｃｏｎｄ）（ＦＥＶ１）；（ｂ）朝のＰＥＦ（ＡＭＰＥＦ）及び夜のＰＥＦ（ＰＭＰＥＦ）を含む最大呼気流量（ＰＥＦ）；（ｃ）アルブテロール又はレブアルブテロールのような吸入気管支拡張薬の使用；（ｄ）５項目喘息コントロール質問票（ｆｉｖｅ－ｉｔｅｍＡｓｔｈｍａＣｏｎｔｒｏｌＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＡＣＱ５）スコア；（ｄ）夜間覚醒；並びに（ｅ）２２項目副鼻腔評価試験（２２－ｉｔｅｍＳｉｎｏ－ＮａｓａｌＯｕｔｃｏｍｅＴｅｓｔ）（ＳＮＯＴ－２２）スコアが挙げられる。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、ＦＥＶ１の少なくとも０．１０Ｌのベースラ
インからの増加である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、ＡＭＰＥＦのベースラインからの少なくとも１０．０Ｌ／分の増加である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、ＰＭＰＥＦのベースラインからの少なくとも１．０Ｌ／分の増加である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、アルブテロール／レブアルブテロール使用の１日あたり少なくとも１パフのベースラインからの減少である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、ＡＣＱ５スコアにおけるベースラインからの少なくとも０．５ポイントの減少である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、夜間覚醒のベースラインからの一晩あたり少なくとも０．２回の減少である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、ＳＮＯＴ－２２スコアにおけるベースラインからの少なくとも５ポイントの減少である。
（【００１１】以降は省略されています）

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