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公開番号2025063225
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-15
出願番号2025007564,2021559759
出願日2025-01-20,2020-04-08
発明の名称三重特異性結合性タンパク質、方法、およびその使用
出願人サノフイ,SANOFI
代理人個人,個人
主分類C07K 16/46 20060101AFI20250408BHJP(有機化学)
要約【課題】三重特異性及び/又は三価結合性タンパク質を提供する。
【解決手段】三重特異性および/または三価結合性タンパク質であって、1つまたはそれ以上の標的タンパク質に特異的に結合する3つの抗原結合性部位を形成する4つのポリペプチド鎖を含み、該結合性タンパク質を形成するポリペプチドの第1のペアは、クロスオーバー配向性を有する二重可変ドメインを持ち、ポリペプチドの第2のペアは、単一の抗原結合性部位を形成する単一の可変ドメインを持つ、前記結合性タンパク質が本明細書において提供される。一部の実施形態において、結合性タンパク質は、CD28ポリペプチドに結合する結合性部位、CD3ポリペプチドに結合する結合性部位、および第3のポリペプチド、例えば腫瘍標的タンパク質に結合する結合性部位を含む。
【選択図】図1A
特許請求の範囲【請求項１】
３つの抗原結合性部位を形成する４つのポリペプチド鎖を含む結合性タンパク質であって、第１のポリペプチド鎖は、式：
Ｖ
Ｌ２
－Ｌ
１
－Ｖ
Ｌ１
－Ｌ
２
－Ｃ
Ｌ
［Ｉ］
により表される構造を含み、
第２のポリペプチド鎖は、式：
Ｖ
Ｈ１
－Ｌ
３
－Ｖ
Ｈ２
－Ｌ
４
－Ｃ
Ｈ１
－ヒンジ－Ｃ
Ｈ２
－Ｃ
Ｈ３
［ＩＩ］
により表される構造を含み、
第３のポリペプチド鎖は、式：
Ｖ
Ｈ３
－Ｃ
Ｈ１
－ヒンジ－Ｃ
Ｈ２
－Ｃ
Ｈ３
［ＩＩＩ］
により表される構造を含み、
第４のポリペプチド鎖は、式：
Ｖ
Ｌ３
－Ｃ
Ｌ
［ＩＶ］
により表される構造を含み、
ここで、
Ｖ
Ｌ１
は第１の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり；
Ｖ
Ｌ２
は第２の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり；
Ｖ
Ｌ３
は第３の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり；
Ｖ
Ｈ１
は第１の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり；
Ｖ
Ｈ２
は第２の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり；
Ｖ
Ｈ３
は第３の免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり；
Ｃ
Ｌ
は免疫グロブリン軽鎖定常ドメインであり；
Ｃ
Ｈ１
は免疫グロブリンＣ
Ｈ１
重鎖定常ドメインであり；
Ｃ
Ｈ２
は免疫グロブリンＣ
Ｈ２
続きを表示（約 5,500 文字）【請求項２】
第１の結合性部位はＣＤ２８ポリペプチドに結合する、請求項１に記載の結合性タンパク質。
【請求項３】
Ｖ
Ｈ１
ドメインは、ＧＹＴＦＴＳＹＹ（配列番号４９）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、ＩＹＰＧＮＶＮＴ（配列番号５０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＴＲＳＨＹＧＬＤＷＮＦＤＶ（配列番号５１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含み、Ｖ
Ｌ１
ドメインは、ＱＮＩＹＶＷ（配列番号５２）のアミノ酸配列を含むＣ
ＤＲ－Ｌ１配列、ＫＡＳ（配列番号５３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＱＱＧＱＴＹＰＹ（配列番号５４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、請求項２に記載の結合性タンパク質。
【請求項４】
Ｖ
Ｈ１
ドメインは
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＳＩＹＰＧＮＶＮＴＮＹＡＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＶＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＴＲＳＨＹＧＬＤＷＮＦＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９１）のアミノ酸配列を含み、かつ／またはＶ
Ｌ１
ドメインは
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＮＩＹＶＷＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＮＬＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＧＱＴＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号９２）のアミノ酸配列を含む、
請求項３に記載の結合性タンパク質。
【請求項５】
Ｖ
Ｌ２
ドメインのＣＤＲ－Ｌ１配列は、ＱＳＬＶＨＱＮＡＱＴＹ（配列番号５９）、ＱＳＬＶＨＥＮＬＱＴＹ（配列番号６０）、ＱＳＬＶＨＥＮＬＦＴＹ（配列番号６１）、およびＱＳＬＶＨＥＮＬＲＴＹ（配列番号６２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の結合性タンパク質。
【請求項６】
Ｖ
Ｈ２
ドメインは
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＫＡＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＱＬＥＷＶＡＱＩＫＤＫＳＮＳＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＲＧＶＹＹＡＬＳＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９３）またはＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＫＡＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＱＬＥＷＶＡＱＩＫＤＫＳＮＳＹＡＴＹＹＡＳＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＲＧＶＹＹＡＬＳＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３０２）のアミノ酸配列を含み、かつ／またはＶ
Ｌ２
ドメインは、
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＶＨＱＮＡＱＴＹＬＳＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＳＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＧＱＧＴＱＹＰＦＴＦＧＳＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号９５）、ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＶＨＥＮＬＱＴＹＬＳＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＳＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＧＱＧＴＱＹＰＦＴＦＧＳＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号９６）、ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＶＨＥＮＬＦＴＹＬＳＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＳＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＧＱＧＴＱＹＰＦＴＦＧＳＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号９７）、およびＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＶＨＥＮＬＲＴＹＬＳＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＳＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＧＱＧＴＱＹＰＦＴＦＧＳＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号９８）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
請求項５に記載の結合性タンパク質。
【請求項７】
第３の抗原結合性部位は腫瘍標的タンパク質に結合する、請求項１～６のいずれか１項に記載の結合性タンパク質。
【請求項８】
第３の抗原結合性部位はヒトＣＤ３８ポリペプチドに結合する、請求項１～６のいずれか１項に記載の結合性タンパク質。
【請求項９】
（ａ）Ｖ
Ｈ３
ドメインは、ＧＹＴＦＴＳＹＡ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、ＩＹＰＧＱＧＧＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＡＲＴＧＧＬＲＲＡＹＦＴＹ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含み、Ｖ
Ｌ３
ドメインは、ＱＳＶＳＳＹＧＱＧＦ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、ＧＡＳ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＱＱＮＫＥＤＰＷＴ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含み；
（ｂ）Ｖ
Ｈ３
ドメインは、ＧＹＴＬＴＥＦＳ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、ＦＤＰＥＤＧＥＴ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＴＴＧＲＦＦＤＷＦ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含み、Ｖ
Ｌ３
ドメインは、ＱＳＶＩＳＲＦ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、ＧＡＳ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＱＱＤＳＮＬＰＩＴ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含み；
（ｃ）Ｖ
Ｈ３
ドメインは、ＧＹＡＦＴＴＹＬ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、ＩＮＰＧＳＧＳＴ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＡＲＹＡＹＧＹ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含み、Ｖ
Ｌ３
ドメインは、ＱＮＶＧＴＡ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、ＳＡＳ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＱＱＹＳＴＹＰＦＴ（配列番号３０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含み；
（ｄ）Ｖ
Ｈ３
ドメインは、ＧＹＳＦＴＮＹＡ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、ＩＳＰＹＹＧＤＴ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＡＲＲＦＥＧＦＹＹＳＭＤＹ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含み、Ｖ
Ｌ３
ドメインは、ＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、ＫＶＳ（配列番号３５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＳＱＳＴＨＶＰＬＴ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含み；
（ｅ）Ｖ
Ｈ３
ドメインは、ＧＦＴＦＳＳＹＧ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、ＩＷＹＤＧＳＮＫ（配列番号３８）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＡＲＤＰＧＬＲＹＦＤＧＧＭＤＶ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含み、Ｖ
Ｌ３
ドメインは、ＱＧＩＳＳＹ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、ＡＡＳ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＱＱＬＮＳＦＰＹＴ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含み；または
（ｆ）Ｖ
Ｈ３
ドメインは、ＧＦＴＦＳＳＹＧ（配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、ＩＷＹＤＧＳＮＫ（配列番号４４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＡＲＭＦＲＧＡＦＤＹ（配列番号４５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含み、Ｖ
Ｌ３
ドメインは、ＱＧＩＲＮＤ（配列番号４６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、ＡＡＳ（配列番号４７）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＬＱＤＹＩＹＹＰＴ（配列番号４８）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、請求項８に記載の結合性タンパク質。
【請求項１０】
（ａ）Ｖ
Ｈ３
ドメインは
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＡＭＨＷＶＫＥＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＩＹＰＧＱＧＧＴＮＹＮＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＴＧＧＬＲＲＡＹＦＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７９）のアミノ酸配列を含み、かつ／もしくはＶ
Ｌ３
ドメインは
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＧＱＧＦＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＰＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＮＫＥＤＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８０）のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）Ｖ
Ｈ３
ドメインは
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＶＳＧＹＴＬＴＥＦＳＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＦＤＰＥＤＧＥＴＩＹＡＱＫＦＱＧＲＶＩＭＴＥＤＴＳＴＤＴＡＹＭＥＭＮＳＬＲＳＥＤＴＡＩＹＹＣＴＴＧＲＦＦＤＷＦＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８１）のアミノ酸配列を含み、かつ／もしくはＶ
Ｌ３
ドメインは
ＥＩＩＬＴＱＳＰＡＩＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＩＳＲＦＬＳＷＹＱＶＫＰＧＬＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＴＲＡＴＧＩＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＳＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＣＡＶＹＹＣＱＱＤＳＮＬＰＩＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ（配列番号８２）のアミノ酸配列を含み；
（ｃ）Ｖ
Ｈ３
ドメインは
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＡＦＴＴＹＬＶＥＷＩＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＶＩＮＰＧＳＧＳＴＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＶＤＲＳＳＴＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＡＹＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８３）のアミノ酸配列を含み、かつ／もしくはＶ
Ｌ３
ドメインは
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＮＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＫＱＬＩＹＳＡＳＮＲＹＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＬＡＴＹＹＣＱＱＹＳＴＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８４）のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）Ｖ
Ｈ３
ドメインは
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＮＹＡＶＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＶＩＳＰＹＹＧＤＴＴＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＦＥＧＦＹＹＳＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８５）のアミノ酸配列を含み、かつ／もしくはＶ
Ｌ３
ドメインは
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＰＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＮＷＹＱＱＲＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＫＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＶＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号８６）のアミノ酸配列を含み；
（ｅ）Ｖ
Ｈ３
ドメインは
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＹＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＨＣＡＲＤＰＧＬＲＹＦＤＧＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号８７）のアミノ酸配列を含み、かつ／もしくはＶ
Ｌ３
ドメインは
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＦＡＡＳＴＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＬＮＳＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８８）のアミノ酸配列を含み；または
（ｆ）Ｖ
Ｈ３
ドメインは
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＧＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＭＦＲＧＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８９）のアミノ酸配列を含み、かつ／もしくはＶ
Ｌ３
ドメインは
ＡＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＲＮＤＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＧＬＱＰＥＤＳＡＴＹＹＣＬＱＤＹＩＹＹＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号９０）のアミノ酸配列を含む、
請求項９に記載の結合性タンパク質。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月９日に出願された米国仮出願第６２／８３１，５７２号、および２０１９年１０月８日に出願されたＥＰ出願第ＥＰ１９３０６３１１．２号に対する優先権を主張し、これらのそれぞれの開示を参照によって全体として本明細書に組み入れる。
続きを表示（約 2,600 文字）【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出の内容を参照によって全体として本明細書に組み入れる：コンピュータ読取り可能な形態（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１８３９５２０３２０４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２０年４月６日、サイズ：５２６ＫＢ）。
【０００３】
分野
本開示は、三重特異性および／または三価結合性タンパク質であって、１つまたはそれ以上の標的タンパク質に特異的に結合する３つの抗原結合性部位を形成する４つのポリペプチド鎖を含み、結合性タンパク質を形成するポリペプチドの第１のペアは、クロスオーバー配向性を有する二重可変ドメインを持つ、前記結合性タンパク質に関する。本開示はまた、三重特異性および／または三価結合性タンパク質を作製する方法ならびにそのような結合性タンパク質の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
モノクローナル抗体ベースのバイオ医薬品は新たな薬物開発のための重要な手段となった。モノクローナル抗体技術は、特有の細胞集団に向けて特異的標的化、精密なシグナル伝達および／またはペイロードを与え、そのＦｃ機能を通じて長期持続性の生物学的効果を提供する。抗体工学における努力は、様々な生物学的応用のために２つのモノクローナル抗体の特異性を組み合わせた二重特異性抗体を開発することを可能とし、抗体薬物開発の範囲を拡大した。向上した広さおよび効力を有する新たに発見される中和抗体は、複雑な疾患、例えばがん、関節炎、および／または炎症性障害を処置するためのバイオ医薬品を開発するためのより多くのオプションを提供し得る。
【０００５】
免疫腫瘍学は、がんにおける疾患管理のための有望な、新興の治療アプローチである。免疫系は、がんの発症および進行に対する防御の最前線である。Ｔ細胞は腫瘍成長を制御し、疾患の早期および後期の両方のステージにおいてがん患者の生存を長期化させることができることの大きい証拠が現在存在する。しかしながら、腫瘍に特異的なＴ細胞は、それらが疾患を制御することを防止する多数のやり方で制限される。
【０００６】
ヒト適応免疫の部分として、Ｔ細胞免疫はウイルス感染症およびがんの制御において決定的な役割を果たし、感染した細胞および悪性細胞を場合により排除して、ウイルス感染のクリアランスまたはがんの治癒を結果としてもたらす。慢性感染性疾患、例えばヘルペスウイルス感染症（ＨＳＶ、ＣＭＶ、ＥＢＶなど）、ＨＩＶ、およびＨＢＶにおいて、ウイルスは、免疫抑制、Ｔ細胞疲弊、および潜伏確立を含めて様々な機構によりヒトにおいてそれらの持続を確立する。それにもかかわらず、ウイルス感染は、サイトカイン放出または細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）媒介性殺滅プロセスを通じた制御または殺滅のために感染した細胞を容易に認識することができる抗原特異的ＣＤ８Ｔ細胞を含むウイルス抗原特異的免疫を一般に誘導する。
【０００７】
そのため、ｉｎｖｉｖｏおよび／またはｅｘｖｉｖｏでのウイルス抗原特異的Ｔ細胞の活性化および／または増幅は、慢性ウイルス感染症に対する治療戦略を提供し得る。
【０００８】
特許出願、特許公報、およびＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号を含めて、本明細書において参照される全ての参考文献を、各個々の参考文献が参照によって組み入れることを特におよび個々に指し示されたのと同様に、参照によって全体として本明細書に組み入れる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
これらおよび他の必要性を満たすために、３つの抗原結合性部位を形成する三重特異性結合性タンパク質（例えば、抗体）が本明細書において提供される。これらの結合性タンパク質は、１、２、または３つの抗原標的または標的タンパク質、例えばＣＤ２８、ＣＤ３、および腫瘍標的タンパク質に特異的に結合することができる。一部の腫瘍は特異的な抗原を発現する。例えば、ＨＥＲ２の増幅および過剰発現は、乳がんの分子サブタイプ、そしてまた胃、卵巣、肺および前立腺癌において見出すことができる。Ｔ細胞の最適な活性化は、２つの要因：１．抗原認識および２．共刺激を要求する。本明細書に記載の三重特異性ＨＥＲ２／ＣＤ２８×ＣＤ３三重特異性結合性タンパク質を使用すると、シグナル１はアゴニスト抗ＣＤ３結合性部位により提供され、シグナル２はアゴニスト抗ＣＤ２８結合性部位により提供される。三重特異性結合性タンパク質は、ＨＥＲ２、ＣＤ３８、または別の腫瘍標的タンパク質を認識する結合性部位を介してＴ細胞を腫瘍に動員し、係合したＴ細胞を抗ＣＤ３およびＣＤ２８を介して活性化させる。結果としてもたらされた活性化は、近くの腫瘍細胞に対する免疫細胞の殺滅潜在性を誘導する。追加的に、抗ＣＤ３結合性部位は、ヒトＣＤ３ポリペプチドに対する高親和性結合および除去された潜在的な製造的不都合（例えば、脱アミド部位）と共に記載される。
【００１０】
Ｔ細胞の活性化、ならびに抗原特異的Ｔ細胞のその後の増殖および／または増幅におけるそれらの潜在能力のために開発および評価された抗ＣＤ３８／ＣＤ２８×ＣＤ３三重特異性抗体が本明細書においてさらに提供される。これらの三重特異性Ａｂは、抗原特異的ＣＤ８Ｔセントラルメモリーおよびエフェクターメモリー細胞を含めて、ＣＤ４およびＣＤ８エフェクターおよびメモリー集団をｉｎｖｉｔｒｏで有効に拡大増殖させることができる。特に、ＣＭＶ、ＥＢＶ、ＨＩＶ－１、インフルエンザ特異的なＣＤ８セントラルメモリーおよびエフェクターメモリー細胞のｉｎｖｉｔｒｏ拡大増殖が実証された。本明細書に記載の抗ＣＤ３８／ＣＤ２８×ＣＤ３三重特異性抗体は、ＣＤ３／ＣＤ２８／ＣＤ３８に係合し、Ｔ細胞を刺激し拡大増殖させるためのシグナル伝達経路を提供することにより新規の特性を呈し、これは慢性感染性疾患、例えばＨＳＶ、ＣＭＶ、ＥＢＶ、ＨＩＶ－１、およびＨＢＶ感染症を処置する有効な戦略を与え得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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