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公開番号2025060935
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-10
出願番号2024231620,2022523426
出願日2024-12-27,2020-10-20
発明の名称ワクチンを設計するためのシステムおよび方法
出願人サノフィパスツールインコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類G16B 40/00 20190101AFI20250403BHJP(特定の用途分野に特に適合した情報通信技術)
要約【課題】ワクチンを設計するためのシステムおよび方法を提供する。
【解決手段】ワクチンを設計するためのシステムの1つまたはそれ以上の動作は、1つまたはそれ以上の分子配列を表す出力データを生成する複数のドライバモデルを第1の時系列データセットに適用することと、複数のドライバモデルのそれぞれについてドライバモデルを訓練することと、1つまたはそれ以上の学習済みトランスレーショナル反応に基づいて、複数のドライバモデルのうちの学習済みドライバモデルのセットを選択することと、学習済みドライバモデルのうちの選択セットを第2の時系列データセットに適用することと、第2のトランスレーショナル反応データに基づいて、学習済みドライバモデルのセットのうちの学習済みドライバモデルのサブセットを選択することと、を含む。
【選択図】図3
特許請求の範囲【請求項１】
ワクチンを設計するための方法であって：
１つまたはそれ以上の分子配列を表す出力データを生成するように構成された複数のドライバモデルを第１の時系列データセットに適用する工程であって、該第１の時系列データセットは、１つまたはそれ以上の分子配列と、該１つまたはそれ以上の分子配列のそれぞれについてその分子配列を天然抗原として含む病原株の１つまたはそれ以上の循環期間とを示す、工程と；
複数のドライバモデルのそれぞれについて：
ｉ）ドライバモデルから、受けた第１の時系列データセットに基づいた１つまたはそれ以上の予測分子配列を表す出力データを受けること；
ｉｉ）予測された１つまたはそれ以上の分子配列を表す出力データに、分子配列に対する生体反応を複数のトランスレーショナル軸について予測するように構成されたトランスレーショナルモデルを適用して、複数のトランスレーショナル軸の特定のトランスレーショナル軸に対応する１つまたはそれ以上の第１のトランスレーショナル反応を表す第１のトランスレーショナル反応データを、出力データの１つまたはそれ以上の予測分子配列に基づいて生成すること；
ｉｉｉ）ドライバモデルの１つまたはそれ以上のパラメータを第１のトランスレーショナル反応データに基づいて調整すること；および
ｉｖ）工程ｉ～ｉｉｉをある反復回数だけ繰り返して、特定のトランスレーショナル軸に対応する１つまたはそれ以上の学習済みトランスレーショナル反応を表す学習済みトランスレーショナル反応データを生成すること；
によってドライバモデルを訓練する工程と、
１つまたはそれ以上の学習済みトランスレーショナル反応に基づいて、複数のドライバモデルのうちの学習済みドライバモデルのセットを選択する工程と；
学習済みドライバモデルのセットのうちの学習済みドライバモデルごとに：
第２の時系列データセットに学習済みドライバモデルを適用して、１つまたはそれ以上の予測分子配列を特定の季節について表す学習済み出力データを生成する工程と；
最終出力データにトランスレーショナルモデルを適用して、１つまたはそれ以上の第２のトランスレーショナル反応を複数のトランスレーショナル軸の各トランスレーショナル軸について表す第２のトランスレーショナル反応データを生成する工程と；
該第２のトランスレーショナル反応データに基づいて、学習済みドライバモデルのセットのうちの学習済みドライバモデルのサブセットを選択する工程と
を含む、前記方法。
続きを表示（約 880 文字）【請求項２】
複数のドライバモデルのうちの少なくとも１つは、リカレントニューラルネットワークを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
複数のドライバモデルのうちの少なくとも１つは、長短記憶リカレントニューラルネットワークを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
受けた第１の時系列データセットに基づいた１つまたはそれ以上の予測分子配列を表す出力データは、複数の発症季節のそれぞれの抗原を表す出力データを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
複数の発症季節のそれぞれの抗原を表す出力データは、特定の季節に循環しているすべての病原株にわたって最大化集約生物学的反応を生成する分子配列を予測することによって決定される抗原を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
複数の発症季節のそれぞれの抗原を表す出力データは、特定の季節に循環している最大
数のウイルスに対して効果的に免疫する反応を生成する分子配列を予測することによって決定される抗原を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
複数のトランスレーショナル軸は：フェレット抗体フォレンジックス（ＡＦ）軸、フェレット赤血球凝集阻害（ＨＡＩ）軸、マウスＡＦ軸、マウスＨＡＩ軸、ヒトレプリカＡＦ軸、ヒトＡＦ軸、またはヒトＨＡＩ軸のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
反復回数は、所定の反復回数に基づいている、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
反復回数は、所定の誤差値に基づいている、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
１つまたはそれ以上の第１のトランスレーショナル反応は：予測フェレットＨＡＩ力価、予測フェレットＡＦ力価、予測マウスＡＦ力価、予測マウスＨＡＩ力価、予測ヒトレプリカＡＦ力価、予測ヒトＡＦ力価、または予測ヒトＨＡＩ力価のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月２１日に出願された米国特許仮出願第６２／９２４，０９６号の優先権を主張し、この出願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,600 文字）【０００２】
本開示は、一般に、ワクチンを生成するためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
哺乳類の免疫系では、環境病原体から身体を防御するために、２つの一般的な機構が用いられる。病原体由来の分子に遭遇すると、免疫反応が活性化して、その病原体から確実に防御するようになる。
【０００４】
第１の免疫系機構は、非特異的（または自然）炎症反応である。自然免疫系は、病原体には存在するが身体自体には存在しない特定の分子を認識するようである。
【０００５】
第２の免疫系機構は、特異もしくは獲得（または適応）免疫反応である。生得的反応は、それぞれの傷害や感染に対して基本的に同じである。対照的に、獲得反応は、病原体中の分子または病原体由来の分子に応じて特異的に生じる。免疫系は、自己タンパク質と非自己（たとえば、病原体または病原体由来）タンパク質との構造の違いを認識し、それに反応する。免疫系が非自己と認識するタンパク質は、抗原と呼ばれる。病原体は通常、多数の非常に複雑な抗原を発現する。獲得免疫系は２つの機能を活用する；第１は、病原体に存在する、抗原と呼ばれる多くの異なる分子に応じて免疫グロブリン（抗体）を生成することである。第２には、感染細胞として他の細胞が識別するための、細胞表面に提示される処理された形の抗原に結合する受容体をリクルートすることである。
【０００６】
まとめると、獲得免疫は、Ｂリンパ球およびＴリンパ球（または簡単に、Ｂ細胞およびＴ細胞）と呼ばれる特殊な免疫細胞によって媒介される。獲得免疫は、抗原構造を特異的に記憶している。同じ抗原に繰り返し曝露されると、反応が増大し、これにより、その特定の病原体に対する誘導防御のレベルが上昇し得る。Ｂ細胞は、その機能を抗体の作用によって生成し、媒介する。Ｂ細胞依存性の免疫反応は、抗体が体液中に見出されるので「液性免疫」と呼ばれる。Ｔ細胞依存性の免疫反応は、エフェクター活性がエフェクターＴ細胞の局所的な作用によって直接媒介されるので、「細胞媒介性免疫」と呼ばれる。エフェクターＴ細胞の局所作用は、Ｔ細胞と活性化マクロファージなどの二次エフェクター細胞との間の相乗的な相互作用によって増幅される。その結果、病原体は死滅し、病気を引き起こすことが防止される。
【０００７】
病原体と同様に、ワクチンは、ワクチン接種部位で自然免疫反応が開始し、二次リンパ組織で長期記憶細胞を生じさせ得る抗原特異的Ｔ細胞およびＢ細胞が活性化することによって、機能する。ワクチンが接種部位の細胞と、ならびにＴ細胞およびＢ細胞と的確に相互作用することは、ワクチンが最終的に成功するのに重要である。
【０００８】
候補抗原が機能的で効果的なワクチンとなり得るか否かを判断する際には、候補抗原は通常、厳格な試験プロトコルおよび評価プロトコルを経る必要がある。従来、候補抗原は、インビトロアッセイ、エクスビボアッセイによって、また様々な動物モデル（たとえば、マウスモデル、フェレットモデルなど）を用いることによって、候補抗原が評価されるプロセスにより前臨床試験されている。
【０００９】
生物学的反応を測定するのに使用できるアッセイの１つの例示的なタイプは、赤血球凝集阻害アッセイ（ＨＡＩ）である。ＨＡＩでは、血球凝集というプロセスを適用し、このプロセスでは、赤血球（ＲＢＣ）表面のシアル酸受容体が、インフルエンザウイルス（および他のいくつかのウイルス）の表面に見られるヘマグルチニン糖タンパク質と結合し、血球凝集と呼ばれる、相互結合した赤血球とウイルス粒子からなるネットワーク、または格子構造を作成する。この血球凝集は、ウイルス粒子に対して濃度依存的に起きる。ＨＡＩは、体内の病原体標的細胞上の同様のシアル酸受容体に結合するウイルスの能力に関して代理として行われる物理的測定法である。別のウイルスに対するヒトまたは動物の免疫反応で生じた抗ウイルス抗体の導入（この別のウイルスは、アッセイでＲＢＣに結合させるために用いたウイルスと遺伝的に類似していることも異なっていることもある）。これらの抗体は、ウイルスと赤血球の相互作用を妨害し、ウイルスの濃度を、アッセイで赤血球凝集が観察されるときの濃度を変えるのに十分なだけ変化させる。ＨＡＩの目標の１つは、抗血清中の、または抗体を含む他のサンプル中の抗体の濃度を、アッセイにおいて赤血球凝集を誘発する抗体の能力に対して特徴付けることであり得る。赤血球凝集を防止する抗体の最高希釈度は、ＨＡＩ力価（すなわち、評価反応）と呼ばれる。
【００１０】
生物学的反応を測定する別の手法は、ヒトまたは動物の免疫反応によって誘発される、より大きい可能性のある抗体のセットを測定することである。このセットは、ＨＡＩアッセイにおいて赤血球凝集に必ずしも影響を及ぼす能力がない。この測定のための一般的な手法では、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）技法を活用しており、ウイルス抗原（たとえば、ヘマグルチニン）が固体表面に固定化された後に抗血清からの抗体が抗原に結合される。読み取りでは、抗血清からの抗体、またはそれ自体が抗血清の抗体に結合する他の抗体のいずれかに複合化した、外因性酵素の基質の触媒作用を測定する。基質の触媒作用により、容易に検出可能な生成物が生じる。この種のインビトロアッセイには、多くのバリエーションがある。このようなバリエーションの１つは、抗体フォレンジックス（ＡＦ）と呼ばれている；これは、単一の血清サンプルを多くの抗原と同時に比べられるようにする多重化ビーズアレイ技法である。これらの測定法では、ヘマグルチニン分子によるシアル酸結合への干渉により特異的に関連すると理解されているＨＡＩ力価と比較した、濃度および総抗体認識の特性を明らかにする。したがって、抗血清の抗体は、場合によって、測定値が、１つのウイルスのヘマグルチニン分子の対応するＨＡＩ力価よりも、別のウイルスのヘマグルチニン分子と比べて比例的に高い、または低い可能性がある；言い換えると、これら２つの測定値ＡＦおよびＨＡＩは、一般に直線的に関連していない。
（【００１１】以降は省略されています）

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