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公開番号2025026576
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-21
出願番号2024213261,2023033639
出願日2024-12-06,2019-12-06
発明の名称先天性副腎過形成を処置するためのCRF1受容体アンタゴニスト、その医薬製剤および固体形態
出願人ニューロクラインバイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド,サノフイ,SANOFI
代理人個人,個人
主分類A61K 31/426 20060101AFI20250214BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】4-(2-クロロ-4-メトキシ-5-メチルフェニル)-N-[(1S)-2-シクロプロピル-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル]-5-メチル-N-プロパ-2-イニル-1,3-チアゾール-2-アミン(式I)または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、それを必要とする対象における先天性副腎過形成の処置に関連する方法を提供すること。
【解決手段】さらに、先天性副腎過形成(CAH)の処置における、4-(2-クロロ-4-メトキシ-5-メチルフェニル)-N-[(1S)-2-シクロプロピル-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)エチル]-5-メチル-N-プロパ-2-イニル-1,3-チアゾール-2-アミンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬製剤および固形形態、ならびにそれらの使用が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
図面に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置するための、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－１，３－チアゾール－２－アミンまたは薬学的に許容されるその塩に関する。本開示はさらに、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）の処置における、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－１，３－チアゾール－２－アミンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬製剤および固形形態、ならびにそれらの使用に関する。
続きを表示（約 5,100 文字）【背景技術】
【０００２】
古典的な先天性副腎過形成（ＣＡＨ）は、コルチゾールの生合成がほとんどまたは全くなくなった状態である、２１－ヒドロキシラーゼ欠乏のために、副腎ステロイドの産生を改変する酵素欠乏をもたらす、常染色体性劣性障害の群を含む疾患である。コルチゾールが存在しない臨床症状の１つは、下垂体副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌のフィードバック阻害の欠如である。ＡＣＴＨレベルの向上は、副腎過形成を引き起こし、酵素の突然変異は、コルチゾール前駆体ステロイドの代替経路への切り替えを引き起こす。最も留意すべきことに、アンドロゲンの切り替えは、女性では、男性化および他の発達合併症をもたらし、ＡＣＴＨの過剰蓄積は、男性では、精巣の副腎静止腫瘍の形成を伴う。さらに、ミネラロコルチコイドの生合成の経路に、同一酵素（２１－ヒドロキシラーゼ）が使用されるので、いくつかのこのような患者は、塩の消耗による脱水および死亡をもたらす恐れがあるアルドステロン欠乏を罹患する。米国の一般集団では、新生児のスクリーニングに基づいた古典的な２１－ヒドロキシラーゼ欠乏ＣＡＨの有病率は、１：１０，０００～１：２０，８００と記録されている（Ｔｒａｋａｋｉｓｅｔａｌ．， ”Ａｎｕｐｄａｔｅｔｏ２１－ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｄｅｆｉｃｉｅｎｔｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｄｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，” Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（２０１０）２６（１）：６３－７１；Ｈｅｒｔｚｂｅｒｇｅｔ
ａｌ．， ”Ｂｉｒｔｈｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｒａｔｅｓｏｆｎｅｗｂｏｒｎ
ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｄｉｓｏｒｄｅｒｓｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｓｃｒｅｅｎｉｎｇｐｒａｃｔｉｃｅｓｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ，” Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．（２０１１）１５９（４）：５５５－５６０）。
【０００３】
誕生してから青年期までの小児患者、および女性は、最も罹患しやすいＣＡＨ罹患者の集団であると特に思われ、最も満たされていない医療的ニーズを伴う患者の部分群となっている（ＣｈｅｎｇａｎｄＳｐｅｉｓｅｒ， ”Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｄｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，” Ａｄｖ．Ｐｅｄｉａｔｒ．（２０１２）５９（１）：２６９－２８１；Ｍｅｒｋｅ
ａｎｄＰｏｐｐａｓ， ”Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｄｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，” ＬａｎｃｅｔＤｉａｂｅｔｅｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（２０１３）１（４）：３４１－３５２）。これらの若年患者における過剰なアンドロゲン産生は、思春期早発およびアドレナーキ、骨格成熟パターンの変化、早期成長板融合により引き起こされる低成長、ならびに顕著な多毛症およびざ瘡の問題をもたらす。生存は、グルココルチコイド（例えば、ヒドロコルチゾン）およびミネラロコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）の生理学的投薬に基づく、ステロイド置換戦略により適切に確保されるが、これらの用量は、多くの場合、ＡＣＴＨの蓄積、ならびにプロゲストーゲンおよびアンドロゲン（例えば、１７－ヒドロキシプロゲステロン［１７－ＯＨＰ］、アンドロステンジオンおよびテストステロン）の過剰産生を抑制するほど不適切なものである。アンドロゲン過剰の制御されない症状は、実際に、このような患者の日常の機能および発育に著しい影響を及ぼす。
【０００４】
現在、外因性コルチコステロイドは、古典的ＣＡＨを有する患者を処置するための標準治療である。この処置は、コルチゾール欠乏を修正し、過度なＡＣＴＨレベルおよびアンドロゲン過剰を低減する。しかし、ＡＣＴＨを抑制するために必要なステロイドの使用用量および期間は、通常、コルチゾール置換単独の場合に使用される正常な生理学的レベルをよりもかなり高い（アジソン病の患者の場合のように）。グルココルチコイドへの曝露の増大は、ＣＡＨ患者では、医原性クッシング症候群、心血管リスク因子の増大、グルコース不耐性、成長速度の低下および骨密度の低下をもたらす恐れがある（Ｅｌｎｅｃａｖｅｅｔａｌ．， ”Ｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｄｅｎｓｉｔｙｉｎｇｉｒｌｓ
ｗｉｔｈｃｌａｓｓｉｃａｌｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｄｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａｄｕｅｔｏＣＹＰ２１ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，” Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２００８）２１（１２）：１１５５－１１６２；Ｋｉｎｇｅｔａｌ．， ”Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔａｎｄｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｄｅｎｓｉｔｙｉｎａｄｕｌｔｗｏｍｅｎｗｉｔｈｃｌａｓｓｉｃａｌｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｄｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，” Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２００６）９１（３）：８６５－８６９；ＭｉｇｅｏｎａｎｄＷｉｓｎｉｅｗｓｋｉ， ”Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｄｒｅｎａｌ
ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａｏｗｉｎｇｔｏ２１－ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｇｒｏｗｔｈ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，” Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．ＮｏｒｔｈＡｍ．（２００１）３０（１）：１９３－２０６）。
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、下垂体門脈血管系に直接、放出される視床下部ホルモンであり、下垂体前葉における副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞表面の特異的コルチコトロピン放出因子１（ＣＲＦ１）受容体に作用して、ＡＣＴＨの放出を刺激する。これらの受容体を遮断すると、動物およびヒトの両方において、ＡＣＴＨの放出が低下することが示されている。したがって、ＣＲＦ１受容体を遮断する化合物は、ＣＡＨにおいて発生するＡＣＴＨ過剰放出を直接阻害する能力を有し、こうして、生理学的に高い用量のヒドロコルチゾンをより少なく使用しながらも、アンドロゲン産生の正常化が可能となる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Ｔｒａｋａｋｉｓｅｔａｌ．， ”Ａｎｕｐｄａｔｅｔｏ２１－ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｄｅｆｉｃｉｅｎｔｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｄｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，” Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（２０１０）２６（１）：６３－７１
Ｈｅｒｔｚｂｅｒｇｅｔａｌ．， ”ＢｉｒｔｈｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｒａｔｅｓｏｆｎｅｗｂｏｒｎｓｃｒｅｅｎｉｎｇｄｉｓｏｒｄｅｒｓｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｓｃｒｅｅｎｉｎｇｐｒａｃｔｉｃｅｓｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ，” Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．（２０１１）１５９（４）：５５５－５６０
ＣｈｅｎｇａｎｄＳｐｅｉｓｅｒ， ”Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｄｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，” Ａｄｖ．Ｐｅｄｉａｔｒ．（２０１２）５９（１）：２６９－２８１
ＭｅｒｋｅａｎｄＰｏｐｐａｓ， ”Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｄｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，” ＬａｎｃｅｔＤｉａｂｅｔｅｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（２０１３）１（４）：３４１－３５２
Ｅｌｎｅｃａｖｅｅｔａｌ．， ”ＢｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｄｅｎｓｉｔｙｉｎｇｉｒｌｓｗｉｔｈｃｌａｓｓｉｃａｌｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｄｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａｄｕｅｔｏＣＹＰ２１ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，” Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２００８）２１（１２）：１１５５－１１６２
Ｋｉｎｇｅｔａｌ．， ”Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔａｎｄｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｄｅｎｓｉｔｙｉｎａｄｕｌｔｗｏｍｅｎｗｉｔｈｃｌａｓｓｉｃａｌｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｄｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，” Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２００６）９１（３）：８６５－８６９
ＭｉｇｅｏｎａｎｄＷｉｓｎｉｅｗｓｋｉ， ”Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｄｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａｏｗｉｎｇｔｏ２１－ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｇｒｏｗｔｈ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，” Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．ＮｏｒｔｈＡｍ．（２００１）３０（１）：１９３－２０６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
式（Ｉ）の化合物である４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－１，３－チアゾール－２－アミン
TIFF
2025026576000001.tif
45
57
は、選択的ＣＲＦ１受容体アンタゴニストである。式（Ｉ）の化合物は、各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，５８６，４５６号および同第８，３１４，２４９号に記載されている方法に準拠して調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、低い生体利用率を有する低溶解度化合物である。その溶解度が低いことが一部の理由で、式（Ｉ）の化合物を製剤化する試みは、特に、小児向け投与に好適な製剤化が困難であることが判明している。
【０００７】
したがって、コルチコステロイド療法に伴う重症な合併症を回避するＣＡＨの処置が必要とされている。生体利用率の向上した式（Ｉ）の化合物の製剤も必要とされており、小児向け投与に好適な式（Ｉ）の化合物の製剤も必要とされている。本発明の製剤および方法は、これらのニーズおよび他の必要性に対処する一助となる。
【０００８】
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
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2025026576000002.tif
44
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または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｂ）油相ビヒクル、乳化剤、非イオン性界面活性剤および可溶化剤のうちの１種または複数種
を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【０００９】
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
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2025026576000003.tif
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または薬学的に許容されるその塩
（ｂ）甘味剤、抗酸化剤および風味剤のうちの１種または複数種、ならびに
（ｃ）液状ビヒクル
を含む経口溶液剤形の医薬組成物が本明細書において提供される。
【００１０】
同様に、治療における使用のため、例えば、本明細書において開示されている方法のいずれかにおける使用のための、本開示の医薬組成物（例えば、本開示の経口溶液剤形の医薬組成物）が本明細書において提供される。
（【００１１】以降は省略されています）

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