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公開番号2025023996
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-19
出願番号2024193478,2021509906
出願日2024-11-05,2019-08-22
発明の名称アシル化カルシトニン模倣体
出願人キーバイオサイエンス・アクチエンゲゼルシャフト
代理人個人
主分類C07K 14/585 20060101AFI20250212BHJP(有機化学)
要約【課題】カルシトニン模倣体を提供する。
【解決手段】本発明は、カルシトニン模倣体の11位に位置するリシン残基がアシル化、及び/又は、当該カルシトニン模倣体の19位に位置するリシン残基がアシル化されており、連結基を有していても良いC16以上鎖長の脂肪酸等によるアシル化されているカルシトニン模倣体の提供、及び、糖尿病、体重過多、過剰な摂食及びメタボリック症候群、NASH、アルコール性及び非アルコール性脂肪性肝疾患の治療、血糖レベルの調節、糖負荷試験に対する反応の調節、食物摂取の調節、及び、骨粗鬆症の治療、及び、変形性関節症の治療を含む、様々な疾患及び障害の治療における薬剤としてのその使用を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
カルシトニン模倣体であって、当該カルシトニン模倣体の１１位に位置するリシン残基がアシル化、及び／又は、当該カルシトニン模倣体の１９位に位置するリシン残基がアシル化されており、
当該リシン残基の側鎖ε－アミノ基が、以下に挙げるいずれか：
連結基を有していても良いＣ１６以上鎖長の脂肪酸、又は
連結基を有していても良いＣ１６以上鎖長の二価脂肪酸
から選ばれるアシル基によりアシル化されているカルシトニン模倣体。
続きを表示（約 4,800 文字）【請求項２】
前記カルシトニン模倣体は、式（Ｉ）（ａ）：
CX
2
X
3
LSTCX
8
LGK
Ac
…
〔式中、
X
2
＝A, G又はS
X
3
＝N又はS
X
8
＝M, V又はα－アミノイソブチル酸（AiB）であり、
K
Ac
は、側鎖ε－アミノ基が、以下に挙げるいずれか：
連結基を有していても良いＣ
１６
以上鎖長の脂肪酸、又は
連結基を有していても良いＣ
１６
以上鎖長の二価脂肪酸
から選ばれるアシル基によりアシル化されているリシン残基である。〕
で表されるカルシトニン模倣体である、請求項１に記載のカルシトニン模倣体。
【請求項３】
前記カルシトニン模倣体は、式（Ｉ）（ｂ）：
CX
2
X
3
LSTCX
8
LGX
11
X
12
X
13
X
14
X
15
X
16
X
17
X
18
K
Ac
…
〔式中、
X
2
＝A, G又はS
X
3
＝N又はS
X
8
＝M, V又はα－アミノイソブチル酸（AiB）
X
11
＝R, K, T, A又はK
Ac
X
12
＝L又はY
X
13
＝S, T, W又はY
X
14
＝Q, K, R又はA
X
15
＝D, E又はN
X
16
＝L又はF
X
17
＝H又はN
X
18
＝R, K又はNであり、
K
Ac
は、側鎖ε－アミノ基が、以下に挙げるいずれか：
連結基を有していても良いＣ
１６
以上鎖長の脂肪酸、又は
連結基を有していても良いＣ
１６
以上鎖長の二価脂肪酸
から選ばれるアシル基によりアシル化されているリシン残基である。〕
で表されるカルシトニン模倣体である、請求項１に記載のカルシトニン模倣体。
【請求項４】
前記カルシトニン模倣体は、式（ＩＩ）：
CX
2
X
3
LSTCX
8
LGX
11
X
12
X
13
X
14
X
15
X
16
X
17
X
18
X
19
X
20
X
21
X
22
X
23
X
24
X
25
X
26
X
27
GX
29
X
30
X
31
P
〔式中、
X
2
＝A, G又はS
X
3
＝N又はS
X
8
＝M, V又はα－アミノイソブチル酸（AiB）
X
11
＝K
Ac
, R, K, T又はA
X
12
＝L又はY
X
13
＝S, T, W又はY
X
14
＝Q, K, R又はA
X
15
＝D, E又はN
X
16
＝L又はF
X
17
＝H又はN
X
18
＝R, K又はN
X
19
【請求項５】
前記式（ＩＩ）のカルシトニン模倣体は、下記式：
CX
2
X
3
LSTCX
8
LGX
11
LX
13
X
14
X
15
LX
17
X
18
X
19
X
20
TX
22
PX
24
TDVGANAP
〔式中、
X
2
＝A, G又はS
X
3
＝N又はS
X
8
＝M, V又はAiB
X
11
＝K
Ac
, R, K, T又はA
X
13
＝T, S又はY
X
14
＝Q又はA
X
15
＝D又はE
X
17
＝H又はN
X
18
＝R又はK
X
19
＝K
Ac
, L, F又はK
X
20
＝Q, H又はA
X
22
＝Y又はF
X
24
＝K, Q又はRであり、
X
11
又はX
19
のいずれか一方又はその両方はK
Ac
であり、
K
Ac
は、側鎖ε－アミノ基が、以下に挙げるいずれか：
【請求項６】
X
2
がSであり且つX
3
がNである；またはX
2
がGであり且つX
3
がNである；またはX
2
がAであり且つX
3
がSである、請求項４又は５に記載のカルシトニン模倣体。
【請求項７】
X
11
がK
Ac
であり、X
17
がHであり、X
18
がKであり、X
19
がLであり、且つX
20
がQ又はAである；または
X
11
がK
Ac
であり、X
17
がHであり、X
18
がRであり、X
19
がLであり、且つX
20
がQ又はAである；または
X
11
がK
Ac
であり、X
17
がNであり、X
18
がKであり、X
19
がFであり、且つX
20
がH又はAである；または
X
11
がK
Ac
であり、X
17
がNであり、X
18
がRであり、X
19
がFであり、且つX
20
がH又はAである；または
X
11
がR又はKであり、X
17
がHであり、X
18
がKであり、X
19
がK
Ac
であり、且つX
20
がQ又はAである；または
X
11
がR又はKであり、X
17
がHであり、X
18
がRであり、X
19
がK
Ac
であり、且つX
20
がQ又はAである；または
X
11
がR又はKであり、X
17
がNであり、X
18
がKであり、X
19
がK
Ac
であり、且つX
20
がH又はAである；または
X
11
【請求項８】
X
2
がSであり、X
3
がNであり、X
11
がK
Ac
であり、X
13
がSであり、X
17
がHであり、X
18
がK又はRであり、X
19
がLであり、X
20
がQ又はAであり、且つX
22
がYである；または
X
2
がSであり、X
3
がNであり、X
11
がR又はKであり、X
13
がSであり、X
17
がHであり、X
18
がK又はRであり、X
19
がK
Ac
であり、X
20
がQ又はAであり、且つX
22
がYである、前記請求項４乃至７のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。
【請求項９】
X
2
がAであり、X
3
がSであり、X
11
がK
Ac
であり、X
13
がSであり、X
17
がHであり、X
18
がK又はRであり、X
19
がLであり、X
20
がQ又はAであり、且つX
22
がFである；または
X
2
がAであり、X
3
がSであり、X
11
がR又はKであり、X
13
がSであり、X
17
がHであり、X
18
がK又はRであり、X
19
がK
Ac
であり、X
20
がQ又はAであり、且つX
22
がFである、前記請求項４乃至７のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。
【請求項１０】
X
2
がGであり、X
3
がNであり、X
11
がK
Ac
であり、X
13
がTであり、X
17
がNであり、X
18
がK又はRであり、X
19
がFであり、X
20
がH又はAであり、且つX
22
がFである；または
X
2
がGであり、X
3
がNであり、X
11
がR又はKであり、X
13
がTであり、X
17
がNであり、X
18
がK又はRであり、X
19
がK
Ac
であり、X
20
がH又はAであり、且つX
22
がFである、前記請求項４乃至７のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシル化されたカルシトニンの模倣体に関し、限定されないが、糖尿病（Ｉ型及び／又はＩＩ型）、体重過多、過剰摂食、及び、メタボリック症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性及び非アルコール性脂肪性肝疾患、血糖値の調節、糖負荷試験に対する反応の調節、又は食物摂取の調節、骨粗鬆症の治療、及び、変形性関節症を含む種々の疾患及び障害の治療における薬剤としてのそれらの使用にまで及ぶ。
続きを表示（約 1,900 文字）【背景技術】
【０００２】
世界的に約２億５千万人の糖尿病患者が存在し、その数は次の２０年間で倍増することが予測されている。この集団の９０％超が２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を患っている。現在のところ、Ｔ２ＤＭに罹患しているか、または顕性Ｔ２ＤＭに先行する段階にある人々の５０－６０％しか診断されていないと推定されている。
【０００３】
Ｔ２ＤＭは、炭水化物代謝及び脂肪代謝の異常を特徴とする異種疾患である。Ｔ２ＤＭの原因は多因子性であり、筋肉、肝臓、すい臓、及び脂肪組織等の組織におけるβ細胞機能およびインスリン感受性に影響を及ぼす遺伝的要素及び環境的要素の両方が含まれる。
結果として、インスリン分泌障害が観察され、β細胞機能の進行性の低下及び慢性インスリン抵抗性が平行して起こる。膵内分泌部が末梢インスリン抵抗性を補償できないため、高血糖及び臨床的糖尿病の発症に至る。インスリン媒介性のグルコース取り込みに対する組織抵抗性は、現在のところ、Ｔ２ＤＭの主要な病態生理学的決定要因として認識されている。
【０００４】
Ｔ２ＤＭの最適な介入の成功基準は、血糖値を低下させることであり、これは、より低いピークグルコースレベル及びより急速なクリアランスによって説明される、血糖値の慢性的な低下と、食物摂取後の高いグルコースレベルを許容する能力の増大の両方であり得る。これらの状況はどちらも、β細胞のインスリン産生量及び機能にかかる負担を少なくする。
【０００５】
Ｉ型糖尿病は、食物摂取に応答してインスリンを産生する能力の喪失を特徴とし、したがって、血中グルコースを正常な生理学的レベルまで調節できないことを特徴とする。
【０００６】
骨の物理的構造は、疾患及び傷害を含む様々な要因によって損なわれ得る。最も一般的な骨疾患の１つは骨粗鬆症であり、これは、骨量の低下及び骨組織の構造的劣化を特徴とし、骨の脆弱性をもたらし、特に、股関節、脊椎及び手首を骨折しやすくなる。骨粗鬆症は、骨吸収の速度が骨形成の速度を上回るような不均衡が存在する場合に発症する。有効量の抗吸収剤、例えば、カルシトニンの投与によって、骨の吸収が防止されることが示されている。
【０００７】
関節の疾患、例えば、変形性関節症（ＯＡ）、関節リウマチ（ＲＡ）又は若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）を含み、また、自己免疫応答から生じる炎症、例えば、ループス、強直性脊椎炎（ＡＳ）又は多発性硬化症（ＭＳ）を含む、炎症性疾患及び変性疾患は、疼痛及び関節の破壊に起因した実質的な運動の喪失をもたらし得る。関節内の骨を覆って緩衝する軟骨は、経時的に劣化する場合があり、したがって、一方の骨に対する他方の骨の運動を制限し得る、かつ／または関節の運動中に一方の骨による他方の骨への損傷を引き起こし得る、２つの骨の直接的な接触を不必要に許容する。軟骨直下の軟骨下骨もまた劣化し得る。有効量の抗吸収剤、例えば、カルシトニンの投与によって、骨の吸収が防止され得る。
【０００８】
カルシトニンは、広範囲の種にわたって高度に保存されている。天然の全長カルシトニンは、３２アミノ酸長である。天然カルシトニンの配列の例を以下に示す。
【０００９】
サケ CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP
ウナギ CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGAGTP
ニワトリ CASLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGAGTP
マウス CGNLSTCMLGTYTQDLNKFHTFPQTSIGVEAP
ラット CGNLSTCMLGTYTQDLNKFHTFPQTSIGVGAP
ウマ CSNLSTCVLGTYTQDLNKFHTFPQTAIGVGAP
イヌ－１ CSNLSTCVLGTYSKDLNNFHTFSGIGFGAETP
イヌ－２ CSNLSTCVLGTYTQDLNKFHTFPQTAIGVGAP
ブタ CSNLSTCVLSAYWRNLNNFHRFSGMGFGPETP
ヒト CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP
【００１０】
改善された特性を提供することを目的とする修飾されたアミノ酸配列を有する天然カルシトニンの合成変異体が、ＷＯ２０１３／０６７３５７及びＷＯ２０１５／０７１２２９に開示されている。
（【００１１】以降は省略されています）

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