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公開番号2024161628
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-20
出願番号2021124439
出願日2021-07-29
発明の名称抗がん作用を有する化合物
出願人国立大学法人富山大学
代理人個人,個人,個人
主分類C07C 49/835 20060101AFI20241113BHJP(有機化学)
要約【課題】抗がん作用を有する新たな化合物及び医薬組成物を提供する。
【解決手段】(trans-4'-メチル-5-(4-メチルペンタ-3-エン-1-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)(4-メトキシ-2,6-ビス(メトキシメトキシ)フェニル)メタノン等の下記化合物(I)。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
JPEG
2024161628000011.jpg
71
103
［式中、R
１
～R
１０
はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-(C
1-6
)アルキル、-O-(C
1-6
)アルキル、-S-(C
1-6
)アルキル、-(C
3-6
)シクロアルキル、ハロ(C
1-6
)アルキル、-(C
6-10
)アリールまたは-(C
5-10
)ヘテロアリールであり、これらはいずれも（水素、ヒドロキシおよびハロゲンを除く）、-(C
1-6
)アルキル、-O-(C
1-6
)アルキル、-S-(C
1-6
)アルキル、-(C
3-6
)シクロアルキル、ハロ(C
1-6
)アルキル、-N(CH
3
)
2
、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH
2
および-CNから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがある。
ただし、R
1
がメトキシ、R
2
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
およびR
10
が水素、R
3
およびR
4
がヒドロキシである化合物を除く。］
で示される化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、または製薬的に許容できるそれらの塩。
続きを表示（約 2,100 文字）【請求項２】
式（Ｉ）：
JPEG
2024161628000012.jpg
77
112
［式中、R
１
～R
５
はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、-(C
1-6
)アルキル、-O-(C
1-6
)アルキル、-S-(C
1-6
)アルキル、-(C
3-6
)シクロアルキル、ハロ(C
1-6
)アルキル、-(C
6-10
)アリールまたは-(C
5-10
)ヘテロアリールであり、これらはいずれも（水素およびヒドロキシを除く）、-(C
1-6
)アルキル、-O-(C
1-6
)アルキル、-S-(C
1-6
)アルキル、-(C
3-6
)シクロアルキル、ハロ(C
1-6
)アルキル、-N(CH
3
)
2
、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH
2
および-CNから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがあり；
R
６
～R
１０
はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-(C
1-6
)アルキル、-O-(C
1-6
)アルキル、-S-(C
1-6
)アルキル、-(C
3-6
)シクロアルキル、ハロ(C
1-6
)アルキル、-(C
6-10
)アリールまたは-(C
5-10
)ヘテロアリールであり、これらはいずれも（水素、ヒドロキシおよびハロゲンを除く）、-(C
1-6
)アルキル、-O-(C
1-6
)アルキル、-S-(C
1-6
)アルキル、-(C
3-6
)シクロアルキル、ハロ(C
1-6
)アルキル、-N(CH
3
)
2
、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH
2
および-CNから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがある］
で示される、請求項１記載の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、または製薬的に許容できるそれらの塩。
【請求項３】
式（Ｉ）において、R
１
～R
５
がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたは-O-(C
1-6
)アルキルである、請求項１または２記載の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、または製薬的に許容できるそれらの塩。
【請求項４】
式（Ｉ）において、R
１
が、水素または-O-(C
1-6
)アルキルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、または製薬的に許容できるそれらの塩。
【請求項５】
式（Ｉ）において、R
２
が水素である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、または製薬的に許容できるそれらの塩。
【請求項６】
式（Ｉ）において、R
３
が、ヒドロキシまたは-O-(C
1-6
)アルキルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、または製薬的に許容できるそれらの塩。
【請求項７】
式（Ｉ）において、R
４
が、水素、ヒドロキシまたは-O-(C
1-6
)アルキルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、または製薬的に許容できるそれらの塩。
【請求項８】
式（Ｉ）において、R
５
が、水素である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、または製薬的に許容できるそれらの塩。
【請求項９】
式（Ｉ）において、R
６
～R
１０
がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-(C
1-6
)アルキルまたは-O-(C
1-6
)アルキルである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、または製薬的に許容できるそれらの塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、R
６
が、水素またはハロゲンである、請求項９記載の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、または製薬的に許容できるそれらの塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、新たな抗がん作用を有する式（Ｉ）で示される化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、または製薬的に許容できる塩に関する。本発明にはまた、そのような化合物を含む医薬組成物、およびそれらの使用に関する。
続きを表示（約 3,500 文字）【背景技術】
【０００２】
膵がんは全固形がん中、５年生存率が最も低く、極めて予後不良ながんである。最も効果的な治療は外科手術であるが、術前および術後における化学療法剤の果たす役割は大きい。膵がんにおける化学療法剤として、以前は、ゲムシタビンが第一選択薬として使用されていたが、近年では、多剤併用が主流となっている。フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン等を併用するフォルフィリノックス (FOLFIRINOX) 療法や、本邦のみに適用ではあるが、経口剤として TS-1 も用いられている。さらに、リポソーム製剤として、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル (nab-Paclitaxel) やオニバイド (イリノテカン・リポソーム注射剤) 等、副作用軽減を目指したドラッグデリバリーシステムも活用されている。
【０００３】
上記の通り、膵がんにおける化学療法として、種々提案されている。しかし、現在、膵がん治療における効果的な化学療法剤は極めて少なく、またその効果も限定的である。新たな抗がん剤を探索するに当たり、そのような探索手法として、がん細胞の栄養飢餓条件下の生存力を抑える候補薬物に注目する探索である「抗緊縮戦略」という抗がん剤探索領域での新しい方法が提案されている。
【０００４】
がん細胞は一般に、無秩序かつ急速に増殖できる特性を有するが、形成された腫瘍血管系は脆弱かつ不規則であるため、栄養や酸素の欠乏した環境に晒されることになる。しかし、がん細胞は低栄養・低酸素といった極限状態におかれると、エネルギー代謝を変えることで生存する特有の耐性機構を示す。特に、PANC-1のようなヒトすい臓がん細胞はこのような耐性を獲得しており、低栄養・低酸素といった厳しい環境下においても長期間の生存が可能となっている。
【０００５】
このようながん細胞の栄養飢餓耐性を解除する化合物は、新たな抗がん剤探索の対象であり、そのような化合物の例として、イソパンデュラチンA1やニコライデシンCが挙げられる（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
Nhan Trung Nguyen, et.al., Journal of Natural Producets 2017, 80, 141-148
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
殆どの膵がん患者は速やかに転移を起こし、短期間で死に至る。上記の通り、膵がんにおける化学療法として、種々提案されているが、現在膵がん治療における効果的な化学療法剤は極めて少なく、またその効果も限定的である。従って、さらなる膵がんに対する治療の改良が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ニコライデシンCが、Akt/mTOR活性化阻害物質として、その抗がん作用を発揮し、また、オートファジー活性化阻害剤として、そのがん細胞死を促進する作用を有することを見出し、ニコライデシンC (Nicolaidesin C) に着目した。本発明者らは、新たに合成したニコライデシンC誘導体について、既存の抗がん剤の作用機序とは全く異なる、栄養の豊富な状態では毒性を一切示さず、栄養飢餓状態においてのみがん細胞に毒性を示す活性探索を試みた。
その結果、既存の膵がんに対する抗がん剤とは全く作用機序が異なる新規な抗がん作用を有する化合物を見出し、これらは、抗がん剤特有の深刻な副作用がほとんど無いことが確認された。さらに、本発明化合物単独、および本発明化合物と既存の抗がん剤との併用においても、抗がん効果を発揮する画期的な薬剤を提供することを確認し、本発明を完成させた。
【０００９】
従って、本発明は、以下の態様を含む。
＜化合物＞
［１］
式（Ｉ）：
JPEG
2024161628000001.jpg
71
103
［式中、R
１
～R
１０
はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-(C
1-6
)アルキル、-O-(C
1-6
)アルキル、-S-(C
1-6
)アルキル、-(C
3-6
)シクロアルキル、ハロ(C
1-6
)アルキル、-(C
6-10
)アリールまたは-(C
5-10
)ヘテロアリールであり、これらはいずれも（水素、ヒドロキシおよびハロゲンを除く）、-(C
1-6
)アルキル、-O-(C
1-6
)アルキル、-S-(C
1-6
)アルキル、-(C
3-6
)シクロアルキル、ハロ(C
1-6
)アルキル、-N(CH
3
)
2
、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH
2
および-CNから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがある。
ただし、R
1
がメトキシ、R
2
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
およびR
10
が水素、R
3
およびR
4
がヒドロキシである化合物を除く。］
で示される化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、または製薬的に許容できるそれらの塩。
【００１０】
［２］
式（Ｉ）：
JPEG
2024161628000002.jpg
77
112
［式中、R
１
～R
５
はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、-(C
1-6
)アルキル、-O-(C
1-6
)アルキル、-S-(C
1-6
)アルキル、-(C
3-6
)シクロアルキル、ハロ(C
1-6
)アルキル、-(C
6-10
)アリールまたは-(C
5-10
)ヘテロアリールであり、これらはいずれも（水素およびヒドロキシを除く）、-(C
1-6
)アルキル、-O-(C
1-6
)アルキル、-S-(C
1-6
)アルキル、-(C
3-6
)シクロアルキル、ハロ(C
1-6
)アルキル、-N(CH
3
)
2
、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH
2
および-CNから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがあり；
R
６
～R
１０
はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-(C
1-6
)アルキル、-O-(C
1-6
)アルキル、-S-(C
1-6
)アルキル、-(C
3-6
)シクロアルキル、ハロ(C
1-6
)アルキル、-(C
6-10
)アリールまたは-(C
5-10
)ヘテロアリールであり、これらはいずれも（水素、ヒドロキシおよびハロゲンを除く）、-(C
1-6
)アルキル、-O-(C
1-6
)アルキル、-S-(C
1-6
)アルキル、-(C
3-6
)シクロアルキル、ハロ(C
1-6
)アルキル、-N(CH
3
)
2
、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH
2
および-CNから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることがある］
で示される、［１］記載の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体、または製薬的に許容できるそれらの塩。
（【００１１】以降は省略されています）

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