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公開番号2025030528
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-07
出願番号2023135894
出願日2023-08-23
発明の名称グルタミナーゼ1阻害剤
出願人国立大学法人富山大学
代理人弁理士法人三枝国際特許事務所
主分類A61K 31/433 20060101AFI20250228BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】グルタミナーゼ1阻害剤、及びそれを有効成分とする医薬品組成物、飲食物組成物、又は化粧品組成物の提供。また、グルタミナーゼ1阻害剤の有効成分として有用な新規化合物の提供。
【解決手段】一般式(I)で示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、グルタミナーゼ1阻害剤:
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、グルタミナーゼ１阻害剤：
TIFF
2025030528000011.tif
39
169
〔式（Ｉ）中、
Ｘは、置換基を有していてもよい、少なくとも２つの窒素原子を有する５員複素環基；
Ｙは、－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－（ＣＨ
２
）
ｍ
－、及び－Ｏ－からなる群より選択される２又は３つが連結して形成された二価の基；
Ｒ
１
及びＲ
２
は、同一又は異なって、アルコキシ基、又は水素原子であるか；又は、
Ｒ
１
及びＲ
２
は、互いに連結してジオキシアルキレン基を形成し、フェニル環上の隣接する炭素原子と結合して５員又は６員の縮合環を形成している；
Ｒ
３
は、置換基を有していてもよいフェニル基若しくはシクロアルキル基、又はアルキル基；
ｎは、０又は１、ｍは1、２又は３を意味する。〕。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
前記式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘが、チアジアゾール残基又はトリアゾール残基である、請求項１に記載するグルタミナーゼ１阻害剤。
【請求項３】
前記式（Ｉ）で示される化合物において、Ｙが、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ
２
－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ
２
－、及び－ＣＨ
２
－Ｏ－からなる群より選択される基である、請求項１又は２に記載するグルタミナーゼ１阻害剤。
【請求項４】
前記式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ
１
及びＲ
２
は、一方がアルコキシ基であり、他方が水素原子である、請求項１又は２に記載するグルタミナーゼ１阻害剤。
【請求項５】
前記式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ
３
が、置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１又は２に記載するグルタミナーゼ１阻害剤。
【請求項６】
前記式（Ｉ）で示される化合物において、ｎが１である、請求項１又は２に記載するグルタミナーゼ１阻害剤。
【請求項７】
請求項１～６のいずれかに記載するグルタミナーゼ１阻害剤を有効成分とする、医薬品組成物、飲食物組成物、または化粧品組成物。
【請求項８】
炎症、炎症に由来する疾患、肥満、メタボリックシンドローム、老化、又はがんの予防、改善若しくは治療のために用いられる、請求項７に記載する医薬品組成物、飲食物組成物または化粧品組成物。
【請求項９】
一般式（ＩＩ）で示される、グルタミナーゼ１阻害作用を有する化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物：
TIFF
2025030528000012.tif
35
169
〔式（II）中、
Ｒ
１
及びＲ
２
は、同一又は異なって、アルコキシ基、又は水素原子であり；
Ｒ
３
は、置換基を有していてもよい、フェニル基、シクロアルキル基、又はアルキル基である。〕。
【請求項１０】
前記Ｒ
１
及びＲ
２
が、水素原子である、請求項９に記載する化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミナーゼ１阻害剤、及びそれを有効成分とする医薬品組成物、飲食物組成物、又は化粧品組成物に関する。また、本発明はグルタミナーゼ１阻害剤の有効成分として有用な新規化合物に関する。
続きを表示（約 3,000 文字）【背景技術】
【０００２】
グルタミナーゼはグルタミンからグルタミン酸を産生する酵素である。グルタミナーゼには腎臓に発現する腎臓型グルタミナーゼ（これを「グルタミナーゼ１」と称する。）、及び肝臓に発現する肝臓型グルタミナーゼ（これを「グルタミナーゼ２」と称する。）がある。以下、グルタミナーゼ１を「ＧＬＳ１」、グルタミナーゼ２を「ＧＬＳ２」、また両者を総称して「ＧＬＳ」を略称する場合がある。
【０００３】
ＧＬＳ１は腎臓、小腸、及び脳などに広く存在し、ＧＬＳ２は肝臓のみに存在する。グルタミンは体内で最も豊富な遊離アミノ酸であり、代謝、タンパク質の合成や分解、インスリン抵抗性など、多くのプロセスを制御する役割を果たすことが知られている（非特許文献１）。また、ＧＬＳは様々ながん細胞（例えば、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）細胞や肝細胞がん（HCC）細胞）で過剰発現していることが判明しており、これを標的としたＣＢ－８３９などのＧＬＳ阻害剤が医薬品として開発されている（非特許文献２）。また、ＣＢ－８３９などのＧＬＳ阻害剤には抗炎症作用があり、抗炎症剤として、また炎症に由来する疾患の予防、改善又は治療に有用であることが知られている（特許文献１）。さらに当該ＧＬＳ阻害剤には抗肥満作用があり、抗肥満剤として、メタボリックシンドロームの予防、改善又は治療に有用であることが知られている（特許文献２）。また、さらに、最近の研究では、ＧＬＳ１を阻害することで老化を予防する効果があることが示唆されている（非特許文献３）。老化細胞はＧＬＳ１を増加させ、細胞内ｐＨが低下すると過剰なアンモニアを産生することにより、細胞内ｐＨの恒常性を調節している。このため、ＧＬＳ１阻害剤により、老化細胞のアポトーシスが誘導されることで、腎臓の糸球体硬化、肺の線維化、肝臓の炎症細胞浸潤などの諸症状が改善されることが期待できる。さらに、ＧＬＳ１阻害剤は筋肉量の増加や加齢に伴う脂肪萎縮の抑制にも有効であることが示されている（非特許文献３）。このように、ＧＬＳ１阻害剤は老化治療薬への応用が期待されている。
【０００４】
このように、今日では薬物標的としてのＧＬＳの重要性が高まっており、新たなＧＬＳ阻害剤が求められている。
【０００５】
ＧＬＳ阻害剤としては、前記ＣＢ－８３９の他、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（以下、単に「ＤＯＮ」とも称する）やビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，２，４－チアジアゾール－２－イル）エチルスルフィド（以下、単に「ＢＰＴＥＳ」とも称する）などが知られている。しかし、ＤＯＮはグルタミナーゼの基質結合部位に作用してがん細胞に細胞毒性を示すだけでなく、グルタミンを基質とする他の酵素にも作用するという問題がある（非特許文献４及び５）。ＢＰＴＥＳは、グルタミナーゼのアロステリック部位に特異的に結合することにより、ＤＯＮよりも強いＧＬＳ１阻害活性を示すが、溶解性が低いため、医薬品としては不向きである（非特許文献６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
特開２０２０－２９４１２号公報
特開２０２０－２８２３９号公報
【非特許文献】
【０００７】
Molecular mechanisms of glutamine action, J. Cell. Physiol., 2005, 204(2): 392-401.
Antitumor activity of the Glutaminase inhibitor CB-839 in triple-negative breast cancer. Mol Cancer Ther. 2014 Apr; 13 (4):890-901.
Senolysis by Glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders. Science. 2021 Jan 15; 371 (6526):265-270.Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders. Science 2021, 371, 265-270.
Metabolism and action of amino acid analog anti-cancer agents. Pharmacology & therapeutics 1990, 46, 243-271.
Azaserine, DON, and azotomycin: three diazo analogs of L-glutamine with clinical antitumor activity. Cancer treatment reports 1979, 63, 1033-1038
Novel mechanism of inhibition of rat kidney-type glutaminase by bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide (BPTES). The Biochemical journal 2007, 406, 407-414.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、新しいＧＬＳ１阻害剤を提供することを課題とする。
また、本発明は、ＧＬＳ１を阻害することで奏功する疾患や病態の予防又は改善に有用な医薬組成物、飲食物組成物、又は化粧品組成物を提供することを課題とする。
さらに本発明は、ＧＬＳ１阻害剤や上記の医薬品組成物、飲食物組成物、又は化粧品組成物の有効成分として有用な新規化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、多段階in silicoスクリーニング（グルタミナーゼと既知のＧＬＳ１阻害剤の複合体結晶構造から得られた３次元ファーマコホアを用いた１次スクリーニング、Lipinski’s“Rule of Five”によるフィルタリング、分子ドッキング計算を用いた２次スクリーニング、結合自由エネルギー計算によるフィルタリング、ドッキングポーズに基づいたフィルタリング、及び化学構造に基づいた分子類似性解析からなるin silicoスクリーニング）により市販化合物データベースからＧＬＳ１阻害剤候補化合物を探索した結果、下式で示されるチアジアゾール化合物に、ＤＯＮに勝る強いＧＬＳ１阻害作用があること見出した。
TIFF
2025030528000001.tif
27
170
【００１０】
本発明は上記の知見に基づいて、上記化合物と同様に、ＧＬＳ１阻害作用を有する化合物を見出すべく、さらに検討を重ねた結果、完成したものであり、下記の実施形態を有するものである。
（【００１１】以降は省略されています）

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