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公開番号2025023938
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-19
出願番号2024185776,2021540842
出願日2024-10-22,2020-01-15
発明の名称CD38に特異的な二環式ペプチドリガンド
出願人バイスクルテクス・リミテッド
代理人個人
主分類C07K 7/64 20060101AFI20250212BHJP(有機化学)
要約【課題】CD38の高親和性バインダーであるペプチドを提供する。
【解決手段】少なくとも2つのループ配列によって隔てられた少なくとも3つのシステイン残基を含むポリペプチド及び該ポリペプチドのシステイン残基と共有結合を形成する非芳香族分子スキャフォールドを含み、その結果、少なくとも2つのポリペプチドループが該分子スキャフォールド上に形成される、CD38に特異的なペプチドリガンドが提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
少なくとも2つのループ配列によって隔てられた少なくとも3つのシステイン残基を含む
ポリペプチド及び該ポリペプチドのシステイン残基と共有結合を形成する非芳香族分子ス
キャフォールドを含み、その結果、少なくとも2つのポリペプチドループが該分子スキャ
フォールド上に形成される、CD38に特異的なペプチドリガンド。
続きを表示（約 4,100 文字）【請求項２】
前記ループ配列が、2つ又は7つのアミノ酸を含む、請求項1記載のペプチドリガンド。
【請求項３】
TIFF
2025023938000013.tif
9
170
(ここで、X
1
～X
5
は、任意のアミノ酸残基を表し、C
i
、C
ii
、及びC
iii
は、それぞれ、第一
、第二、及び第三のシステイン残基を表す)
:から選択されるアミノ酸配列、又はその医薬として許容し得る塩を含む、請求項1又は請
求項2記載のペプチドリガンド。
【請求項４】
前記ループ配列が、その第一のものが7つのアミノ酸からなり、その第二のものが2つの
アミノ酸からなる2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基を含み、前記
ペプチドリガンドが、
TIFF
2025023938000014.tif
6
170
(ここで、X
1
～X
5
は、任意のアミノ酸残基を表し、C
i
、C
ii
、及びC
iii
は、それぞれ、第一
、第二、及び第三のシステイン残基を表す)
:から選択されるアミノ酸配列、又はその医薬として許容し得る塩を含む、請求項1～3の
いずれか一項記載のペプチドリガンド。
【請求項５】
前記
TIFF
2025023938000015.tif
7
170
のペプチドリガンドが、配列番号1～22:
TIFF
2025023938000016.tif
150
170
(ここで、C
i
、C
ii
、及びC
iii
は、それぞれ、第一、第二、及び第三のシステイン残基を表
す)
のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列、又はその医薬として許容し得る塩、
例えば:
A-(配列番号1)-A(本明細書において、66-50-01-N001と称される);
A-(配列番号2)-A(本明細書において、66-50-02-N001と称される);
A-(配列番号3)-A(本明細書において、66-50-03-N001と称される);
A-(配列番号4)-A(本明細書において、66-50-04-N001と称される);
A-(配列番号5)-A(本明細書において、66-50-05-N001と称される);
A-(配列番号6)-A(本明細書において、66-50-06-N001と称される);
A-(配列番号7)-A(本明細書において、66-50-07-N001と称される);
A-(配列番号8)-A(本明細書において、66-50-08-N001と称される);
A-(配列番号9)-A(本明細書において、66-50-09-N001と称される);
A-(配列番号10)-A(本明細書において、66-50-10-N001と称される);
A-(配列番号11)-A(本明細書において、66-50-11-N001と称される);
A-(配列番号12)-A(本明細書において、66-50-12-N001と称される);
A-(配列番号13)-A(本明細書において、66-50-13-N001と称される);
A-(配列番号14)-A(本明細書において、66-50-14-N001と称される);
A-(配列番号15)-DST(本明細書において、66-50-15-T01-N001と称される);
A-(配列番号15)-EAD(本明細書において、66-50-15-T02-N001と称される);
A-(配列番号16)-END(本明細書において、66-50-16-T01-N001と称される);
A-(配列番号16)-DTS(本明細書において、66-50-22-T01-N001と称される)
ASDN-(配列番号17)-A(本明細書において、66-50-17-T01-N001と称される);
ARNE-(配列番号17)-A(本明細書において、66-50-17-T02-N001と称される);
A-(配列番号18)-FSCDDD(本明細書において、66-50-18-T01-N001と称される);
A-(配列番号19)-DVP(本明細書において、66-50-19-T01-N001と称される);
A-(配列番号20)-TEN(本明細書において、66-50-19-T02-N001と称される);
A-(配列番号21)-EPD(本明細書において、66-50-20-T01-N001と称される);
A-(配列番号22)-EEP(本明細書において、66-50-21-T01-N001と称される);及び
:から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項3又は請求項4記載のペプチドリガンド。
【請求項６】
前記分子スキャフォールドが1,1',1''-(1,3,5-トリアジナン-1,3,5-トリイル)トリプロ
パ-2-エン-1-オン(TATA)から選択され、前記ペプチドリガンドが、
A-(配列番号1)-A(本明細書において、66-50-01-N001と称される);
A-(配列番号2)-A(本明細書において、66-50-02-N001と称される);
A-(配列番号3)-A(本明細書において、66-50-03-N001と称される);
A-(配列番号4)-A(本明細書において、66-50-04-N001と称される);
A-(配列番号5)-A(本明細書において、66-50-05-N001と称される);
A-(配列番号6)-A(本明細書において、66-50-06-N001と称される);
A-(配列番号7)-A(本明細書において、66-50-07-N001と称される);
A-(配列番号8)-A(本明細書において、66-50-08-N001と称される);
A-(配列番号9)-A(本明細書において、66-50-09-N001と称される);
A-(配列番号10)-A(本明細書において、66-50-10-N001と称される);
A-(配列番号11)-A(本明細書において、66-50-11-N001と称される);
A-(配列番号12)-A(本明細書において、66-50-12-N001と称される);
A-(配列番号13)-A(本明細書において、66-50-13-N001と称される);
A-(配列番号14)-A(本明細書において、66-50-14-N001と称される);
A-(配列番号15)-DST(本明細書において、66-50-15-T01-N001と称される);
A-(配列番号15)-EAD(本明細書において、66-50-15-T02-N001と称される);
A-(配列番号16)-END(本明細書において、66-50-16-T01-N001と称される);
A-(配列番号16)-DTS(本明細書において、66-50-22-T01-N001と称される)
ASDN-(配列番号17)-A(本明細書において、66-50-17-T01-N001と称される);
ARNE-(配列番号17)-A(本明細書において、66-50-17-T02-N001と称される);
A-(配列番号18)-FSCDDD(本明細書において、66-50-18-T01-N001と称される);
A-(配列番号19)-DVP(本明細書において、66-50-19-T01-N001と称される);
A-(配列番号20)-TEN(本明細書において、66-50-19-T02-N001と称される);
A-(配列番号21)-EPD(本明細書において、66-50-20-T01-N001と称される);
A-(配列番号22)-EEP(本明細書において、66-50-21-T01-N001と称される);及び
:から選択されるアミノ酸配列
例えば:
A-(配列番号2)-A(本明細書において、66-50-02-N001と称される);
A-(配列番号16)-END(本明細書において、66-50-16-T01-N001と称される);
A-(配列番号18)-FSCDDD(本明細書において、66-50-18-T01-N001と称される);及び
A-(配列番号21)-EPD(本明細書において、66-50-20-T01-N001と称される)
:から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1記載のペプチドリガンド。
【請求項７】
前記医薬として許容し得る塩が、遊離酸又はナトリウム、カリウム、カルシウム、アン
モニウム塩から選択される、請求項1～6のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
【請求項８】
前記CD38がヒトCD38である、請求項1～7のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
【請求項９】
1以上のエフェクター及び/又は官能基にコンジュゲートされた、請求項1～8のいずれか
一項記載のペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲート。
【請求項１０】
1以上の細胞毒性剤にコンジュゲートされた、請求項1～8のいずれか一項記載のペプチ
ドリガンドを含む薬物コンジュゲート。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、2以上のペプチドループがスキャフォールドへの取付点の間に内在するよう
に、非芳香族分子スキャフォールドに共有結合しているポリペプチドに関する。特に、本
発明は、CD38の高親和性バインダーであるペプチドを記載している。本発明は、1以上の
エフェクター及び/又は官能基にコンジュゲートされた、該ペプチドを含む薬物コンジュ
ゲート、該ペプチドリガンド及び薬物コンジュゲートを含む医薬組成物、並びにCD38によ
って媒介される疾患又は障害の予防、抑制、又は治療における該ペプチドリガンド及び薬
物コンジュゲートの使用も含む。
続きを表示（約 2,600 文字）【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
環状ペプチドは、高い親和性及び標的特異性でタンパク質標的に結合することができ、
それゆえ、治療薬の開発のための魅力的な分子クラスである。実際、いくつかの環状ペプ
チドは、例えば、抗菌ペプチドのバンコマイシン、免疫抑制薬のシクロスポリン、又は抗
癌薬のオクトレオチドのように、診療所で使用されるのに既に成功している(Driggersら
の文献(2008), Nat Rev Drug Discov 7(7), 608-24)。優れた結合特性は、ペプチドと標
的との間で形成される比較的大きな相互作用表面だけでなく、環状構造の立体構造可撓性
の低下にも起因する。通常、大環状分子は、環状ペプチドCXCR4アンタゴニストCVX15(400
Å
2
; Wuらの文献(2007), Science 330, 1066-71)、インテグリンαVb3に結合するArg-Gly
-Aspモチーフを有する環状ペプチド(355Å
2
)(Xiongらの文献(2002), Science 296(5565),
151-5)、又はウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子に結合する環状ペプチド阻害剤
ウパイン-1(603Å
2
; Zhaoらの文献(2007), J Struct Biol 160(1), 1-10)のように、数百
平方オングストロームの表面に結合する。
【０００３】
その環状立体配置のために、ペプチド大環状分子は、直鎖状ペプチドよりも可撓性が低
く、標的に結合したときのエントロピー損失がより小さくなり、結果的に、より高い結合
親和性が生じる。可撓性の低下はまた、標的特異的立体構造の固定をもたらし、直鎖状ペ
プチドと比較して結合特異性を増加させる。この効果は、その環が開いたときに、他のMM
Pに対するその選択性を失うマトリックスメタロプロテイナーゼ8(MMP-8)の強力かつ選択
的な阻害剤によって例証されている(Cherneyらの文献(1998), J Med Chem 41(11), 1749-
51)。大環状化によって達成される有利な結合特性は、例えば、バンコマイシン、ナイシ
ン、及びアクチノマイシンのような、複数のペプチド環を有する多環性ペプチドにおいて
さらにより顕著である。
【０００４】
様々な研究チームが、以前に、システイン残基を有するポリペプチドを合成分子構造に
繋いでいる(Kemp及びMcNamaraの文献(1985), J. Org. Chem; Timmermanらの文献(2005),
ChemBioChem)。Meloen及び共同研究者らは、トリス(ブロモメチル)ベンゼン及び関連分子
をタンパク質表面の構造的模倣用の合成スキャフォールド上での複数のペプチドループの
迅速かつ定量的な環化に使用した(Timmermanらの文献(2005), ChemBioChem)。候補薬物化
合物(ここで、該化合物は、システイン含有ポリペプチドを、例えば、1,1',1''-(1,3,5-
トリアジナン-1,3,5-トリイル)トリプロパ-2-エン-1-オン(TATA)のような分子スキャフォ
ールドに連結させることにより作製される)の作製方法(Heinisらの文献(2014) Angewandt
e Chemie, International Edition 53(6) 1602-1606)。
【０００５】
対象となる標的に対する二環式ペプチドの大型ライブラリーを作製及びスクリーニング
するためのファージディスプレイに基づくコンビナトリアルアプローチが開発されている
(Heinisらの文献(2009), Nat Chem Biol 5(7), 502-7及びWO 2009/098450号)。簡潔に述
べると、3つのシステイン残基及び2つのランダムな6アミノ酸領域を含有する直鎖状ペプ
チド(Cys-(Xaa)
6
-Cys-(Xaa)
6
-Cys)のコンビナトリアルライブラリをファージ上に提示さ
せ、システイン側鎖を低分子スキャフォールドに共有結合させることにより環化させた。
【発明の概要】
【０００６】
(発明の概要)
本発明の第一の態様によれば、少なくとも2つのループ配列によって隔てられた少なく
とも3つのシステイン残基を含むポリペプチド及び該ポリペプチドのシステイン残基と共
有結合を形成する非芳香族分子スキャフォールドを含み、その結果、少なくとも2つのポ
リペプチドループが該分子スキャフォールド上に形成される、CD38に特異的なペプチドリ
ガンドが提供される。
【０００７】
本発明のさらなる態様によれば、1以上のエフェクター及び/又は官能基にコンジュゲー
トされた本明細書で定義されるペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲートが提供される
。
【０００８】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書で定義されるペプチドリガンド又は薬物コン
ジュゲートを1以上の医薬として許容し得る賦形剤との組合せで含む医薬組成物が提供さ
れる。
【０００９】
本発明のさらなる態様によれば、CD38によって媒介される疾患又は障害の予防、抑制、
又は治療において使用するための本明細書で定義されるペプチドリガンド又は薬物コンジ
ュゲートが提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
(発明の詳細な説明)
一実施態様において、該ループ配列は、2つ又は7つのアミノ酸を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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