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公開番号2025001049
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-08
出願番号2021142161
出願日2021-09-01
発明の名称アルギニン誘導体
出願人積水メディカル株式会社
代理人弁理士法人アルガ特許事務所
主分類C07C 279/24 20060101AFI20241225BHJP(有機化学)
要約【課題】液相ペプチド合成反応において、良好に液液分離が可能なグアニジル基保護アルギニン類、及びそれを用いるペプチド合成法を提供する。
【解決手段】次の式(1)、(2)又は(3)で表されるアルギニン誘導体又はその塩。
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(式中、R¹及びR²は、同一又は異なって、水素原子又は炭素数1～4のアルキル基を示し、
Aは水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
nは、1～6の整数を示す(但し、nが3であり、R¹及びR²が水素原子又はメチル基であり、かつR³～R⁸がBoc基である場合を除く))
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
次の式（１）、（２）又は（３）で表されるアルギニン誘導体又はその塩。
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2025001049000022.jpg
48
170
（式中、Ｒ
1
及びＲ
2
は、同一又は異なって、水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示し、
Ａは水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ
3
及びＲ
4
は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
Ｒ
5
及びＲ
6
は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
Ｒ
7
及びＲ
8
は、水素原子又はＢｏｃ基を示し、いずれか一方又は両方がＢｏｃ基であり、
ｎは、1～6の整数を示す（但し、ｎが３であり、Ｒ
1
及びＲ
2
が水素原子又はメチル基であり、かつＲ
3
～Ｒ
8
がＢｏｃ基である場合を除く））
続きを表示（約 460 文字）【請求項２】
式（１）、（２）又は（３）中のｎが４である請求項１記載のアルギニン誘導体又はその塩。
【請求項３】
式（１）、（２）又は（３）において、Ａが水素原子、Ｆｍｏｃ基、又はＣｂｚ基である請求項１又は２記載のアルギニン誘導体又はその塩。
【請求項４】
式（１）、（２）又は（３）において、Ｒ
1
及びＲ
2
がエチル基である請求項１～３のいずれか１項記載のアルギニン誘導体又はその塩。
【請求項５】
式（１）、（２）又は（３）において、ＡがＦｍｏｃ基である請求項１～４のいずれか１項記載のアルギニン誘導体又はその塩。
【請求項６】
式（１）、（２）又は（３）において、Ｒ
3
～Ｒ
8
がＢｏｃ基である請求項１～５のいずれか１項記載のアルギニン誘導体又はその塩。
【請求項７】
請求項１～６のいずれか１項記載のアルギニン誘導体又はその塩を用いる液相ペプチド合成方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルギニン誘導体又はその塩に関する。
続きを表示（約 2,600 文字）【背景技術】
【０００２】
ペプチド合成を行う際、原料アミノ酸の伸長点ではない官能基は、その部分に起因する副反応や分解等を防止するために予め保護しておく必要がある。アルギニン類を原料として使用する場合においても、グアニジル基を予め保護しておき、αアミノ基と他のアミノ酸のカルボキシル基との縮合反応後、必要に応じてその保護基を除去することが行われる。
【０００３】
液相ペプチド合成におけるアルギニン類のグアニジル基の保護手段としては、古くは、（１）ニトロ基による保護、（２）２，４，６－トリメチルフェニルスルホニル（ＴＭＳ）基による保護、（３）強酸（たとえば塩酸）を作用させたプロトン付加による保護が知られていた（特許文献１）。さらにアルギニン類に対する様々な保護基が開発され、現在最も一般的に使用される保護基として、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマンー６－スルホニル（Ｐｍｃ）、２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフランー５－スルホニル（Ｐｂｆ）などがある。しかし、プロトン保護以外の保護手段では、脱保護の際に厳しい条件が必要となり、構造の他の部分に影響を与えるなどの理由から、アルギニン類に関しては、ペプチド伸張反応においてグアニジル基をプロトン化し、特定の保護基を用いずにペプチド合成反応に使用されてきた（特許文献２～５）。
なお、近年新たなグアニジル基の保護手段としてインドールスルホニルが開発された（特許文献６）。しかし、本化合物は入手が困難であり、広く一般的に使用可能ではない。
【０００４】
ところで、近年、液相ペプチド合成において、液相ペプチド合成用担体（Ｔａｇ）が報告されている（特許文献７～２２）。本担体は疎水性が高い化合物であるため、親水性の高いアミノ酸、ペプチド、アミノ酸アミド又はペプチドアミド（以下、アミノ酸等ということがある）を本担体に結合することで、有機溶媒への溶解性を大きく向上させることができる。従って、本担体にアミノ酸等を結合した状態でペプチド伸長反応を実施した場合、担体に結合したアミノ酸等を有機層に溶解させ、不要成分、たとえばペプチド伸長反応に使用した余剰の原料アミノ酸や、その分解物、原料アミノ酸の保護基を脱保護した際に副生する化合物等を水層に溶解させることで、液液分離により、担体に結合したアミノ酸等を簡便に精製できるという利点がある。
なお、本明細書で「アミノ酸アミド」とは、アミノ酸のＣ末端のカルボキシ基（－ＣＯＯＨ）がアミド基（－ＣＯＮＨ
2
）となった構造を意味する。また、「ペプチドアミド」とは、ペプチドのＣ末端のカルボキシ基がアミド基となった構造を意味する。
さらに、本明細書で「液液分離」と記載した場合、前述の工程、すなわち担体に結合したアミノ酸等を有機層に溶解させ、不要成分、たとえばペプチド伸長反応に使用した余剰の原料アミノ酸や、その分解物、原料アミノ酸の保護基を脱保護した際に副生する化合物等を水層に溶解させる工程をいう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
特開昭６１－３６２９９号公報
特表２００３－５００４１６号公報
特表２００４－５１６３３０号公報
特開平４－２１１０９６号公報
特開平５－１７０７９５号公報
特開２０１４－１９３８７２号公報
特許第５１１３１１８号公報
特許第４５００８５４号
特許第５９２９７５６号公報
特許第６０９２５１３号公報
特許第５７６８７１２号公報
特許第５８０３６７４号公報
特許第６１１６７８２号公報
特許第６２０１０７６号公報
特許第６２８３７７４号公報
特許第６２８３７７５号公報
特許第６３２２３５０号公報
特許第６３９３８５７号公報
特許第６５３１２３５号公報
国際公開第２０１９／００９３１７号
国際公開第２０２０／１７５４７２号
国際公開第２０２０／１７５４７３号
特許第６７０３６６８号公報
特許第６７１３９８３号公報
国際公開第２０２１／１３２５４５号
【非特許文献】
【０００６】
Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２０２１, ２６, ３４９７－３５０５.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、液相ペプチド合成用担体を用いた有機溶媒中で行う液相ペプチド合成においては、アルギニン類のグアニジル基をプロトン化した化合物をペプチド伸長反応に供すると、得られた液相ペプチド合成用担体に結合したアルギニン類の液液分離ができないことがあった。また、これを解消するために酸性条件下で液液分離をする場合では、アミノ酸の保護基やカルボキシル基の保護基が外れてしまう問題も生じることが明らかとなった。
従って、本発明の課題は、液相ペプチド合成反応でグアニジル基を有する化合物を使用する場合において、液相ペプチド合成用担体と結合した後に良好な液液分離を可能とするグアニジル基保護アルギニン類、及びそれを用いるペプチド合成法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで、本発明者は、液相ペプチド合成に用いるアルギニン類のグアニジル基の保護手段について種々検討した結果、全く意外にも、アルギニン類のグアニジル基をＢｏｃ基で保護すれば、液相ペプチド用担体と結合した後の液液分離が良好であり、かつ当該Ｂｏｃ保護基が穏和な条件で除去できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、次の発明［１］～［７］を提供するものである。
［１］次の式（１）、（２）又は（３）で表されるアルギニン誘導体又はその塩。
【００１０】
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47
170
（【００１１】以降は省略されています）

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