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公開番号2025016670
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024192703,2023526961
出願日2024-11-01,2021-11-04
発明の名称アテローム硬化性心血管疾患をLPA標的RNAi構築体により処置する方法
出願人アムジェンインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/7105 20060101AFI20250128BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】アテローム硬化性心血管疾患をLPA標的RNAi構築体により処置する方法の提供。
【解決手段】本発明は、リポタンパク質(a)(Lp(a))のレベルの上昇と関連するアテローム硬化性心血管疾患及び他の症状を、Lp(a)粒子の構成要素であるアポリポタンパク質(a)をコードするLPA遺伝子を標的とするRNAi構築体を用いて処置するか、又は予防する方法に関する。特に、本発明は、Lp(a)のレベルが上昇した患者において、血清Lp(a)レベルを引き下げ、且つ心血管系イベントのリスクを引き下げる方法であって、特定の投与計画に従ってLPA標的RNAi構築体を投与することを含む方法に関する。また、当該方法に用いられるLPA標的RNAi構築体を含む医薬組成物も開示される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本願明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月５日出願の米国仮特許出願第６３／１１０，３０９号明細書の利益を主張しており、この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 5,500 文字）【０００２】
電子提出されたテキストファイルの説明
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子提出されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０２１年１１月１日に作成したコンピュータ可読フォーマットの配列表のコピーは、名称がＡ－２６９４－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＴ２５であり、サイズが３．５キロバイトである。
【０００３】
本発明は、アテローム硬化性心血管疾患、及びリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））の上昇と関連する他の症状を処置する医薬組成物及び方法に関する。特に、本発明は、Ｌｐ（ａ）が上昇した患者において、特定の投与計画に従ってＬＰＡ標的ＲＮＡｉ構築体を投与することによって、Ｌｐ（ａ）の血清レベルを引き下げ、且つ心血管系イベント、例えば、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、及び冠状動脈血管再生のリスクを引き下げる方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
アテローム硬化性心血管疾患は非常に一般的であり、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）引下げ療法の広く行き渡った使用にも拘わらず、全世界の死亡率で最も高い原因であり続けている。ＬＤＬ引下げ療法は、メジャーな心イベントのリスクを引き下げるが、ＬＤＬレベルが低い一部の患者が直面する残りの心血管リスクは、他の機構の心血管病理を暗示している。ここ数十年にわたって、疫学的研究及びメタアナリシス、メンデルのランダム化解析、並びにゲノムワイド関連解析からの説得力に富む証拠により、血清Ｌｐ（ａ）濃度が上昇するにつれ、冠状動脈疾患及びアテローム性硬化症関連障害のリスクが高くなることが示されてきた（Ｃｌａｒｋｅｅｔａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．３６１：２５１８－２５２８，２００９；Ｋａｍｓｔｒｕｐｅｔａｌ．，ＪＡＭＡ，Ｖｏｌ．３０１：２３３１－２３３９，２００９；Ｎｏｒｄｅｓｔｇａａｒｄｅｔ
ａｌ．，ＥｕｒｏｐｅａｎＨｅａｒｔＪｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．３１：２８４４－２８５３，２０１０；Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ，Ｖｏｌ．６０：７２２－７２９，２０１２；Ｔｈａｎａｓｓｏｕｌｉｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，Ｖｏｌ．５５：２４９１－２４９８，２０１０；Ｋａｍｓｔｒｕｐｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，Ｖｏｌ．６３：４７０－４７７，２０１４；Ｋｒａｌｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１１８：６５６－６６１，２０１６；Ｔｈａｎａｓｓｏｕｌｉｓｅｔａｌ．，Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．，Ｖｏｌ．５７：９１７－９２４，２０１６；Ｔｓｉｍｉｋａｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，Ｖｏｌ．６９：６９２－７１１，２０１７）。特に、Ｌｐ（ａ）レベルと、冠状動脈疾患、心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患、及び大動脈弁狭窄症との関係は、いくつかの遺伝的研究及び観察に基づく研究において説明されてきた（Ｓｃｈｍｉｄｔｅｔａｌ．，Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．，Ｖｏｌ．５７：１３３９－１３５９，２０１６においてレビューされている）。このリスクの関係は連続的なものであり、Ｌｐ（ａ）レベルが高いほど、それに比例して影響が大きくなることが知られている。他の脂質パラメータについての補正後も、この関連性は存続する（ＥｍｅｒｇｉｎｇＲｉｓｋＦａｃｔｏｒｓＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ，ＪＡＭＡ，Ｖｏｌ．３０２：４１２－４２３，２００９）。
【０００５】
Ｌｐ（ａ）は、ＬＤＬ粒子、及びジスルフィド結合によってＬＤＬ粒子のアポリポタンパク質Ｂに連結した糖タンパク質のアポリポタンパク質（ａ）（ａｐｏ（ａ））からなる低密度リポタンパク質である（Ｓｃｈｍｉｄｔｅｔａｌ．、前掲）。ａｐｏ（ａ）は、ＬＰＡ遺伝子によってコードされており、ヒトが挙げられる霊長類においてほぼ排他的に発現される。ａｐｏ（ａ）は、プラスミノーゲンと相同性を示し、可変数のクリングルＩＶ２型（ＫＩＶ－２）ドメインリピートに起因する遺伝子内のサイズ多型に起因して、種々のアイソフォームで存在する（ＫｒｏｎｅｎｂｅｒｇａｎｄＵｔｅｒｍａｎｎ，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２７３：６－３０，２０１３参照）。ａｐｏ（ａ）アイソフォームのサイズとＬｐ（ａ）粒子の血漿レベルとの間で、逆相関関係が観察されている（Ｓａｎｄｈｏｌｚｅｒｅｔａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，Ｖｏｌ．８６；６０７－６１４，１９９１）。Ｌｐ（ａ）は、そのアテローム発生作用に寄与する炎症誘発性酸化リン脂質を含有する（Ｔｓｉｍｉｋａｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，Ｖｏｌ．６３：１７２４－１７３４，２０１４）。
【０００６】
高い血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、遺伝的に定義され、安定したレベルにて保持され、習慣の変更（食事、運動、又は他の環境要因）によって調節され得ず、そして現在利用可能な脂質低減薬のいずれによっても効果的に調節されない。現在、Ｌｐ（ａ）を引き下げることによって心血管系イベントのリスクを引き下げることを示す、承認された療法は存在しない。プロタンパク質転換酵素であるサブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤、ナイアシン、又はミポメルセンにより、Ｌｐ（ａ）が穏やかに引き下げられる（約２０～３０％）ことが観察されている（Ｓａｎｔｏｓｅｔａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．３５：６８９－６９９，２０１５；Ｙｅａｎｇｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．，Ｖｏｌ．２６：１６９－１７８，２０１５；及びＬａｎｄｒａｙｅｔａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．３７１：２０３－２１２，２０１４）。アフェレーシスは、Ｌｐ（ａ）を低下させるのに有効ではあるが、現在、アクセスが制限付きの数カ国でしか用いられていない（Ｊｕｌｉｕｓ，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｅｖ．Ｄｉｓ．，Ｖｏｌ．５：２７－３７，２０１８）。加えて、アフェレーシスは侵襲性であり、頻繁な来院が必要となる極めて高価な手技であるため、生涯にわたる治療を必要とする対象は、長期処置として利用することができない（Ｋｈａｎｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．ＨｅａｒｔＪ．，Ｖｏｌ．３８：１５６１－１５６９，２０１７；Ｒｏｅｓｅｌｅｒｅｔａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．３６：２０１９－２０２７，２０１６；Ｌｅｅｂｍａｎｎｅｔａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１２８：２５６７－２５７６，２０１３；Ｓａｆａｒｏｖａｅｔａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．Ｓｕｐｐｌ．，Ｖｏｌ．１４：９３－９９，２０１３）。
【０００７】
ａｐｏ（ａ）メッセンジャーＲＮＡ転写産物を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＫＣＥＡ－ＡＰＯ（ａ）－ＬＲｘ；ＩＳＩＳ６８１２５７及びＴＱＪ２３０としても知られている）が開発されており、現在臨床研究中である（Ｇｒａｈａｍｅｔａｌ．，ＪＬｉｐｉｄＲｅｓ．，Ｖｏｌ．５７：３４０－３５１，２０１６においてレビューされている）。ベースラインＬｐ（ａ）レベルが７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上である健康な対象に、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇの用量にて１、３、５、８、１５、及び２２日目に投与される場合、この分子は、Ｌｐ（ａ）濃度を、３６日目にそれぞれ平均６６％、８０％、及び９２％、そして１１３日目にそれぞれ平均３９％、５３％、及び５８％低くすることが報告された（Ｖｉｎｅｙｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，Ｖｏｌ．３８８：２２３９－２２５３，２０１６）。以降の第２相研究において、ＡＫＣＥＡ－ＡＰＯ（ａ）－ＬＲｘは、ベースラインＬｐ（ａ）レベルが１５０ｎｍｏｌ／Ｌ以上である、心血管疾患が確立された患者において、患者に、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は６０ｍｇの用量にて、４週毎に１回投与された場合、Ｌｐ（ａ）レベルを、２５週目にそれぞれ平均３５％、５６％、及び７２％引き下げた（Ｔｓｉｍｉｋａｓｅｔａｌ．，ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．３８２：２４４－２５５，２０２０）。当該分子が８０ｍｇの用量にて毎月投与される第３相心血管アウトカムトライアルが継続中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＮＣＴ０４０２３５５２）。
しかしながら、アテローム硬化性心血管疾患の処置及び予防のための低用量、低頻度の投与計画を可能にする、Ｌｐ（ａ）濃度を長期間強力に低くする新しい治療剤が、当該技術においてなお必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
Ｃｌａｒｋｅｅｔａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．３６１：２５１８－２５２８，２００９
Ｋａｍｓｔｒｕｐｅｔａｌ．，ＪＡＭＡ，Ｖｏｌ．３０１：２３３１－２３３９，２００９
Ｎｏｒｄｅｓｔｇａａｒｄｅｔａｌ．，ＥｕｒｏｐｅａｎＨｅａｒｔＪｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．３１：２８４４－２８５３，２０１０
Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ，Ｖｏｌ．６０：７２２－７２９，２０１２
Ｔｈａｎａｓｓｏｕｌｉｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，Ｖｏｌ．５５：２４９１－２４９８，２０１０
Ｋａｍｓｔｒｕｐｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，Ｖｏｌ．６３：４７０－４７７，２０１４
Ｋｒａｌｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１１８：６５６－６６１，２０１６
Ｔｈａｎａｓｓｏｕｌｉｓｅｔａｌ．，Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．，Ｖｏｌ．５７：９１７－９２４，２０１６
Ｔｓｉｍｉｋａｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，Ｖｏｌ．６９：６９２－７１１，２０１７
Ｓｃｈｍｉｄｔｅｔａｌ．，Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．，Ｖｏｌ．５７：１３３９－１３５９，２０１６
ＥｍｅｒｇｉｎｇＲｉｓｋＦａｃｔｏｒｓＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ，ＪＡＭＡ，Ｖｏｌ．３０２：４１２－４２３，２００９
ＫｒｏｎｅｎｂｅｒｇａｎｄＵｔｅｒｍａｎｎ，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２７３：６－３０，２０１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、部分的に、アテローム硬化性心血管疾患の処置のために循環Ｌｐ（ａ）レベルを効果的に引き下げるための、ＬＰＡ標的ＲＮＡｉ構築体、特にオルパシランの治療計画の特定に基づく。従って、一部の実施形態において、本発明は、血清又は血漿Ｌｐ（ａ）レベルを引き下げることを必要とする患者において血清又は血漿Ｌｐ（ａ）レベルを引き下げる方法であって、患者に、本明細書中に記載されるＬＰＡＲＮＡｉ構築体を、少なくとも８週の投与間隔で、約９ｍｇ～約６７５ｍｇの用量にて投与することを含む方法を提供する。一部のそのような実施形態において、ＬＰＡＲＮＡｉ構築体が投与される患者は、心血管疾患、例えば、冠状動脈疾患、頸動脈疾患、末梢動脈疾患、心筋梗塞、脳血管疾患、脳卒中、大動脈弁狭窄症、安定若しくは不安定狭心症、心房細動、心不全、高脂血症、ヘテロ接合家族性高コレステロール血症、又はホモ接合性家族性高コレステロール血症と診断されるか、又はこれを発症するリスクがある。患者は、心筋梗塞の履歴若しくは家族歴を有し得、且つ／又は急性冠動脈症候群と診断され得る。他の実施形態において、ＬＰＡＲＮＡｉ構築体が投与される患者は、慢性腎疾患と診断される。
【００１０】
特定の実施形態において、本発明は、アテローム性動脈硬化症を処置するか、和らげるか、若しくは予防することを必要とする患者において、アテローム性動脈硬化症を処置するか、和らげるか、若しくは予防し、又は心血管疾患を処置するか、和らげるか、若しくは予防することを必要とする患者において、心血管疾患を処置するか、和らげるか、若しくは予防する方法を提供する。そのような実施形態において、方法は、患者に、本明細書中に記載されるＬＰＡＲＮＡｉ構築体を、少なくとも８週の投与間隔で、約９ｍｇ～約６７５ｍｇの用量にて投与することを含む。本発明の方法により処置されるか、寛解するか、和らげられるか、又は予防されることとなる心血管疾患として、冠状動脈疾患、頸動脈疾患、末梢動脈疾患、心筋梗塞、脳血管疾患、脳卒中、大動脈弁狭窄症、安定若しくは不安定狭心症、心房細動、心不全、高脂血症、ヘテロ接合家族性高コレステロール血症、又はホモ接合性家族性高コレステロール血症が挙げられ得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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